新闻 | HDAC抑制剂：非激素性男性避孕新突破
根据最新的调查显示，美国大多数男性对使用男性避孕药物感兴趣，但现有的选择有限，只有不可靠的避孕套或侵入性的输精管切除术。近期开发的阻止精子生成、成熟或受精的药物尝试均未取得显著成功，常伴有不完全的保护效果或严重的副作用。由于精子发育过程极其复杂，研究人员一直难以找到安全有效的干预部位，因此迫切需要新的男性避孕方法。
如今，萨尔克研究所的科学家们发现了一种中断精子生成的新方法，这种方法既非激素性又可逆。该研究于2024年2月20日发表在《国家科学院院刊》(PNAS)上，指出一种新蛋白复合物在精子生成过程中调节基因表达。研究人员展示了使用一种现有的HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂处理雄性小鼠可以中断这种蛋白复合物的功能，从而阻止生育而不影响性欲。
萨尔克研究所基因表达实验室主任罗纳德·埃文斯教授表示：“大多数实验性男性避孕药物采取的是阻断精子生成的强力方法，而我们的方法则更加微妙。这使其成为一种很有前景的治疗方法，我们希望能尽快在人体临床试验中看到发展。”
研究背景与发现
人体每天会生成数百万个新精子。为了实现这一点，睾丸中的精子干细胞会不断自我复制，直到接收到一个信号开始转变为精子，这一过程称为精子生成。这个信号来自维生素A的代谢产物——视黄酸。视黄酸与细胞中的受体结合，启动一个复杂的基因程序，将干细胞转变为成熟精子。
萨尔克科学家发现，为了使这一过程正常进行，视黄酸受体必须与一种称为SMRT（视黄酸和甲状腺激素受体的沉默介体）的蛋白质结合。SMRT随后招募HDAC，这一蛋白复合物协调基因表达以生成精子。
先前的研究尝试通过直接阻断视黄酸或其受体来停止精子生成。但视黄酸对多个器官系统至关重要，因此在全身中断视黄酸会导致多种副作用，这也是许多先前研究和试验未能成功开发出可行药物的原因。埃文斯及其同事提出，可以调节视黄酸下游的某一分子以产生更有针对性的效果。
药理学干预的突破
研究人员首先研究了一条实验室中先前开发的基因工程小鼠线，这些小鼠的SMRT蛋白发生突变，无法再与视黄酸受体结合。没有这种SMRT-视黄酸受体相互作用，小鼠无法生成成熟精子，但其睾酮水平和交配行为正常，表明其交配欲望未受影响。
为了验证这种遗传结果能否通过药理学干预复制，研究人员使用了MS-275，一种获得FDA突破性地位的口服HDAC抑制剂，处理正常小鼠。通过阻断SMRT-视黄酸受体-HDAC复合物的活动，该药物成功阻止了精子生成且没有产生明显副作用。
另一个显著发现是，一旦停止治疗，动物的生育能力在60天内完全恢复，后代发育健康。研究人员表示，这种阻断视黄酸下游分子的策略是实现这一可逆性的关键。
萨尔克研究所的迈克尔·唐斯博士表示：“这完全是关于时机的问题。当我们添加药物时，干细胞与视黄酸脉冲的同步性失调，精子生成停止；但一旦停止药物，干细胞即可重新与视黄酸脉冲协调，精子生成再次启动。”
研究人员指出，这种药物不会损害精子干细胞或其基因组完整性。药物存在期间，精子干细胞继续再生为干细胞，而在药物撤离后，这些细胞可以恢复其分化为成熟精子的能力。
结论
“当我们发现SMRT并生成这一小鼠线时，并非旨在开发男性避孕药，但当我们看到其生育能力受阻时，我们能够顺应科学发现潜在的治疗方法。”论文第一作者、萨尔克研究所研究员洪淑贤（Suk-Hyun Hong）表示。
故事来源：
网络收集
提交即表示您同意我們依 隱私政策 處理您主動提供的聯絡及諮詢資料，並同意 服務條款 及我們就本次諮詢與您聯絡。
新闻 | HDAC抑制剂：非激素性男性避孕新突破
新闻 | HDAC抑制剂：非激素性男性避孕新突破
根据最新的调查显示，美国大多数男性对使用男性避孕药物感兴趣，但现有的选择有限，只有不可靠的避孕套或侵入性的输精管切除术。近期开发的阻止精子生成、成熟或受精的药物尝试均未取得显著成功，常伴有不完全的保护效果或严重的副作用。由于精子发育过程极其复杂，研究人员一直难以找到安全有效的干预部位，因此迫切需要新的男性避孕方法。
如今，萨尔克研究所的科学家们发现了一种中断精子生成的新方法，这种方法既非激素性又可逆。该研究于2024年2月20日发表在《国家科学院院刊》(PNAS)上，指出一种新蛋白复合物在精子生成过程中调节基因表达。研究人员展示了使用一种现有的HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂处理雄性小鼠可以中断这种蛋白复合物的功能，从而阻止生育而不影响性欲。
萨尔克研究所基因表达实验室主任罗纳德·埃文斯教授表示：“大多数实验性男性避孕药物采取的是阻断精子生成的强力方法，而我们的方法则更加微妙。这使其成为一种很有前景的治疗方法，我们希望能尽快在人体临床试验中看到发展。”
研究背景与发现
人体每天会生成数百万个新精子。为了实现这一点，睾丸中的精子干细胞会不断自我复制，直到接收到一个信号开始转变为精子，这一过程称为精子生成。这个信号来自维生素A的代谢产物——视黄酸。视黄酸与细胞中的受体结合，启动一个复杂的基因程序，将干细胞转变为成熟精子。
萨尔克科学家发现，为了使这一过程正常进行，视黄酸受体必须与一种称为SMRT（视黄酸和甲状腺激素受体的沉默介体）的蛋白质结合。SMRT随后招募HDAC，这一蛋白复合物协调基因表达以生成精子。
先前的研究尝试通过直接阻断视黄酸或其受体来停止精子生成。但视黄酸对多个器官系统至关重要，因此在全身中断视黄酸会导致多种副作用，这也是许多先前研究和试验未能成功开发出可行药物的原因。埃文斯及其同事提出，可以调节视黄酸下游的某一分子以产生更有针对性的效果。
药理学干预的突破
研究人员首先研究了一条实验室中先前开发的基因工程小鼠线，这些小鼠的SMRT蛋白发生突变，无法再与视黄酸受体结合。没有这种SMRT-视黄酸受体相互作用，小鼠无法生成成熟精子，但其睾酮水平和交配行为正常，表明其交配欲望未受影响。
为了验证这种遗传结果能否通过药理学干预复制，研究人员使用了MS-275，一种获得FDA突破性地位的口服HDAC抑制剂，处理正常小鼠。通过阻断SMRT-视黄酸受体-HDAC复合物的活动，该药物成功阻止了精子生成且没有产生明显副作用。
另一个显著发现是，一旦停止治疗，动物的生育能力在60天内完全恢复，后代发育健康。研究人员表示，这种阻断视黄酸下游分子的策略是实现这一可逆性的关键。
萨尔克研究所的迈克尔·唐斯博士表示：“这完全是关于时机的问题。当我们添加药物时，干细胞与视黄酸脉冲的同步性失调，精子生成停止；但一旦停止药物，干细胞即可重新与视黄酸脉冲协调，精子生成再次启动。”
研究人员指出，这种药物不会损害精子干细胞或其基因组完整性。药物存在期间，精子干细胞继续再生为干细胞，而在药物撤离后，这些细胞可以恢复其分化为成熟精子的能力。
结论
“当我们发现SMRT并生成这一小鼠线时，并非旨在开发男性避孕药，但当我们看到其生育能力受阻时，我们能够顺应科学发现潜在的治疗方法。”论文第一作者、萨尔克研究所研究员洪淑贤（Suk-Hyun Hong）表示。
故事来源：
网络收集