新闻 | 研究揭示卵母细胞长寿新机制
卵母细胞是几乎所有雌性哺乳动物在出生前发育的不成熟卵细胞。未来几代的繁衍依赖于这些有限的细胞储备在多年内不受损伤地存活。在小鼠中，这一过程可以持续长达18个月，而在人类中则几乎可以持续半个世纪，即从出生到绝经的平均时间。这些细胞如何实现这一长寿壮举一直是一个长期未解的问题。
巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究人员发现了一种全新的机制，解释了卵母细胞如何在数十年内保持完好无损，而不受其他细胞类型可能导致失效的磨损和损伤。今天发表在《细胞》杂志上的研究成果代表了探索不明原因不孕的新前沿。
研究人员观察了蛋白质聚集体，这些是错误折叠或受损蛋白质的团块。如果不加控制，这些有害物质会在细胞质中积累，产生高度毒性。已知蛋白质聚集体会在神经元中积累，其影响与多种神经退行性疾病有关。细胞通常通过专门的酶分解这些聚集体来管理它们。它们也可以分裂成两个新细胞，将聚集体集中在一个细胞中，从而拯救另一个细胞。
但是，卵母细胞不同于其他细胞。它们的长寿意味着它们不能通过细胞分裂来消散有毒物质。不断分解蛋白质聚集体是一种不可行的策略，因为这需要大量可能无法获得的能量。卵母细胞还需在与精子结合后将其整个细胞质捐赠给胚胎，因此它们倾向于减少代谢活动，这种策略避免了产生可能损害母体DNA并影响未来生殖成功的副产物。这使得卵母细胞对错误折叠或受损蛋白质的影响特别敏感。
CRG的卵母细胞生物学与细胞休眠项目组组长Elvan Böke博士解释说：“与成千上万关于神经元中蛋白质聚集的论文相比，关于哺乳动物卵母细胞如何应对蛋白质聚集的研究几乎没有，尽管它们也面临同样的长寿和不分裂问题。”
“我们想探讨卵母细胞如何处理这些错误折叠或受损的蛋白质。”Böke博士补充道。
巡逻的“清理队”
Böke博士的团队由Gabriele Zaffagnini博士领导，开始收集成千上万的未成熟卵母细胞、成熟卵子和成年小鼠的早期胚胎。他们使用特殊染料，通过一种称为活细胞成像的技术实时观察蛋白质聚集体的行为。他们还使用电子显微镜进行更近距离的观察，查看细胞内部的纳米级细节，这项工作花费了五年半的时间。
研究人员发现了卵母细胞中特殊的结构，他们将其命名为内溶酶体泡状集合体（EndoLysosomal Vesicular Assemblies，简称ELVAs）。这些结构——每个卵母细胞大约有50个——在细胞质中游荡，捕获并保持蛋白质聚集体，使其无害。研究人员将ELVAs概念化为“超级细胞器”，因为它是由许多不同类型的细胞成分组成的网络，作为一个单元工作。
研究揭示了卵母细胞成熟阶段的一个关键时刻，这是卵母细胞转变为成熟卵子，准备排卵和可能受精的阶段。在此阶段，研究人员观察到ELVAs移动到细胞表面并分解蛋白质聚集体，实质上对细胞质进行深度清洁。这是首次观察到卵母细胞独特的清除蛋白质聚集体的策略。
“卵母细胞在受精时必须将其所有的细胞质捐赠给胚胎，因此它不能让垃圾堆积，这将对其功能构成存在风险。ELVAs就像一个复杂的废物处理网络或清理队，在细胞质中巡逻，以确保没有聚集体自由漂浮。ELVAs将这些聚集体保持在一个封闭的环境中，直到卵母细胞准备好一次性清除它们。这是一种有效且节能的策略。”Gabriele Zaffagnini博士解释说。
蛋白质聚集体可能导致不孕
随着年龄增长，生育能力下降，而卵母细胞质量差是女性不孕的主要原因。全球不孕率也在上升，延迟生育是其中一个因素。了解卵母细胞如何保持健康，以及这些策略在年龄增长时为何失效，对于理解不明原因不孕和开辟新的治疗途径至关重要。
该研究的发现表明，蛋白质聚集体的存在可能会干扰卵子和胚胎质量。当研究人员在卵母细胞成熟过程中实验性地阻止ELVAs降解蛋白质聚集体的能力时，导致形成了缺陷卵子。当研究人员干预并“强迫”胚胎继承聚集的蛋白质时，3/5（60%）未能完成早期发育阶段。
Böke博士总结道：“许多研究历史上集中于解释卵母细胞质量下降的一个小方面，即减数分裂和非整倍性。然而，最近对一万一千个胚胎移植的回顾表明，女性生育能力随年龄下降主要受其他未知因素的影响。我们的研究为未来探索蛋白质降解及其在卵母细胞中的调控问题是否能解释胚胎健康与年龄相关下降这一方向打开了一个令人兴奋的未来方向。”
另一种不分裂但必须处理蛋白质聚集体的长寿命细胞是神经元。这些有害物质在这些细胞中的积累与几种类型的神经退行性疾病的发展有关，包括阿尔茨海默病。ELVA样结构是否也存在于神经元和其他细胞类型中？该研究为超出生殖领域的未来研究方向开辟了大门。
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卵母细胞是几乎所有雌性哺乳动物在出生前发育的不成熟卵细胞。未来几代的繁衍依赖于这些有限的细胞储备在多年内不受损伤地存活。在小鼠中，这一过程可以持续长达18个月，而在人类中则几乎可以持续半个世纪，即从出生到绝经的平均时间。这些细胞如何实现这一长寿壮举一直是一个长期未解的问题。
巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究人员发现了一种全新的机制，解释了卵母细胞如何在数十年内保持完好无损，而不受其他细胞类型可能导致失效的磨损和损伤。今天发表在《细胞》杂志上的研究成果代表了探索不明原因不孕的新前沿。
研究人员观察了蛋白质聚集体，这些是错误折叠或受损蛋白质的团块。如果不加控制，这些有害物质会在细胞质中积累，产生高度毒性。已知蛋白质聚集体会在神经元中积累，其影响与多种神经退行性疾病有关。细胞通常通过专门的酶分解这些聚集体来管理它们。它们也可以分裂成两个新细胞，将聚集体集中在一个细胞中，从而拯救另一个细胞。
但是，卵母细胞不同于其他细胞。它们的长寿意味着它们不能通过细胞分裂来消散有毒物质。不断分解蛋白质聚集体是一种不可行的策略，因为这需要大量可能无法获得的能量。卵母细胞还需在与精子结合后将其整个细胞质捐赠给胚胎，因此它们倾向于减少代谢活动，这种策略避免了产生可能损害母体DNA并影响未来生殖成功的副产物。这使得卵母细胞对错误折叠或受损蛋白质的影响特别敏感。
CRG的卵母细胞生物学与细胞休眠项目组组长Elvan Böke博士解释说：“与成千上万关于神经元中蛋白质聚集的论文相比，关于哺乳动物卵母细胞如何应对蛋白质聚集的研究几乎没有，尽管它们也面临同样的长寿和不分裂问题。”
“我们想探讨卵母细胞如何处理这些错误折叠或受损的蛋白质。”Böke博士补充道。
巡逻的“清理队”
Böke博士的团队由Gabriele Zaffagnini博士领导，开始收集成千上万的未成熟卵母细胞、成熟卵子和成年小鼠的早期胚胎。他们使用特殊染料，通过一种称为活细胞成像的技术实时观察蛋白质聚集体的行为。他们还使用电子显微镜进行更近距离的观察，查看细胞内部的纳米级细节，这项工作花费了五年半的时间。
研究人员发现了卵母细胞中特殊的结构，他们将其命名为内溶酶体泡状集合体（EndoLysosomal Vesicular Assemblies，简称ELVAs）。这些结构——每个卵母细胞大约有50个——在细胞质中游荡，捕获并保持蛋白质聚集体，使其无害。研究人员将ELVAs概念化为“超级细胞器”，因为它是由许多不同类型的细胞成分组成的网络，作为一个单元工作。
研究揭示了卵母细胞成熟阶段的一个关键时刻，这是卵母细胞转变为成熟卵子，准备排卵和可能受精的阶段。在此阶段，研究人员观察到ELVAs移动到细胞表面并分解蛋白质聚集体，实质上对细胞质进行深度清洁。这是首次观察到卵母细胞独特的清除蛋白质聚集体的策略。
“卵母细胞在受精时必须将其所有的细胞质捐赠给胚胎，因此它不能让垃圾堆积，这将对其功能构成存在风险。ELVAs就像一个复杂的废物处理网络或清理队，在细胞质中巡逻，以确保没有聚集体自由漂浮。ELVAs将这些聚集体保持在一个封闭的环境中，直到卵母细胞准备好一次性清除它们。这是一种有效且节能的策略。”Gabriele Zaffagnini博士解释说。
蛋白质聚集体可能导致不孕
随着年龄增长，生育能力下降，而卵母细胞质量差是女性不孕的主要原因。全球不孕率也在上升，延迟生育是其中一个因素。了解卵母细胞如何保持健康，以及这些策略在年龄增长时为何失效，对于理解不明原因不孕和开辟新的治疗途径至关重要。
该研究的发现表明，蛋白质聚集体的存在可能会干扰卵子和胚胎质量。当研究人员在卵母细胞成熟过程中实验性地阻止ELVAs降解蛋白质聚集体的能力时，导致形成了缺陷卵子。当研究人员干预并“强迫”胚胎继承聚集的蛋白质时，3/5（60%）未能完成早期发育阶段。
Böke博士总结道：“许多研究历史上集中于解释卵母细胞质量下降的一个小方面，即减数分裂和非整倍性。然而，最近对一万一千个胚胎移植的回顾表明，女性生育能力随年龄下降主要受其他未知因素的影响。我们的研究为未来探索蛋白质降解及其在卵母细胞中的调控问题是否能解释胚胎健康与年龄相关下降这一方向打开了一个令人兴奋的未来方向。”
另一种不分裂但必须处理蛋白质聚集体的长寿命细胞是神经元。这些有害物质在这些细胞中的积累与几种类型的神经退行性疾病的发展有关，包括阿尔茨海默病。ELVA样结构是否也存在于神经元和其他细胞类型中？该研究为超出生殖领域的未来研究方向开辟了大门。
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