2024年2月20日，索尔克研究所的科学家们发现了一种新的可逆转、非激素男性避孕方法。这种药物，一种HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂，能够阻断雄性小鼠的精子生产和生育能力，而不影响性欲或未来的生育能力。

尽管大多数美国男性表示有兴趣使用男性避孕药，但他们的选择仍然局限于不可靠的避孕套或侵入性的输精管结扎术。最近开发的旨在阻断精子生产、成熟或受精的药物尝试取得了有限的成功，提供的保护不完整或有严重的副作用。需要新的男性避孕方法，但由于精子发育过程复杂，研究人员一直难以确定可以安全有效干预的过程部分。

现在，索尔克研究所的科学家们找到了一种中断精子生产的新方法，这种方法既非激素又可逆。这项研究于2024年2月20日发表在《美国国家科学院院报》上，指出一个新的蛋白复合体在调控精子生产期间的基因表达中起作用。研究人员展示了用一种现有的药物类别，即HDAC抑制剂，处理雄性小鼠可以中断这个蛋白复合体的功能，从而阻断生育能力，而不影响性欲。

「大多数实验性男性避孕药采用的是一种粗暴的阻断精子生产的方法，但我们的方法要微妙得多，」索尔克基因表达实验室的教授、主任及March of Dimes分子与发育生物学主席罗纳德·埃文斯说。「这使它成为一个有前途的治疗方法，我们希望不久能看到其用于人类临床试验的发展。」

人体每天产生数百万新精子。为了做到这一点，睪丸中的精子干细胞不断自我复制，直到一个信号告诉它们是时候变成精子了——这个过程称为精子生成。这个信号以视黄酸的形式出现，是维生素A的一种产物。视黄酸的脉冲与细胞中的视黄酸受体结合，当系统正确对齐时，这会启动一个复杂的基因程序，将干细胞转化为成熟精子。

索尔克科学家们发现，要让这一过程工作，视黄酸受体必须与一种叫做SMRT（沉默介导的视黄酸和甲状腺激素受体）的蛋白质结合。SMRT随后招募HDACs，这个蛋白复合体继而同步表达产生精子的基因。

先前的研究小组尝试通过直接阻断视黄酸或其受体来停止精子生产。但视黄酸对多个器官系统都很重要，因此在全身中断它可能导致各种副作用——这是许多先前研究和试验未能产生可行药物的原因。埃文斯及其同事转而询问，他们是否可以调节视黄酸下游的一种分子，以产生更有针对性的效果。

研究人员首先观察了之前在实验室中开发的一系列基因工程小鼠，这些小鼠的SMRT蛋白发生了突变，无法再与视黄酸受体结合。没有这种SMRT-视黄酸受体相互作用，小鼠无法产生成熟精子。然而，它们显示出正常的睪酮水平和交配行为，表明它们的交配欲望没有受到影响。

为了看看他们是否能用药理干预复制这些遗传结果，研究人员用MS-275（一种口服HDAC抑制剂，已获FDA突破性地位）处理了正常小鼠。通过阻断SMRT-视黄酸受体-HDAC复合体的活动，这种药物成功地停止了精子生产，而没有产生明显的副作用。当治疗停止后，发生了另一件引人注目的事情：在停药后60天内，动物的生育能力完全恢复，所有后代都发育健康。

作者认为，抑制视黄酸下游分子的策略是实现这种可逆性的关键。

想象视黄酸和产生精子的基因就像华尔兹中的两个舞者。他们的节奏和步伐需要彼此协调，才能使舞蹈顺利进行。但如果你投入某些东西使基因错过了一步，两者突然不同步，舞蹈就会崩溃。在这种情况下，HDAC抑制剂导致基因的失误，停止了精子生产的舞蹈。

然而，如果舞者能找到自己的步伐并与伴侣重新同步，华尔兹可以继续。同样，作者表示，去除HDAC抑制剂允许产生精子的基因与视黄酸的脉冲重新同步，按需重新开启精子生产。

「这一切都关乎时机，」共同作者、埃文斯实验室的高级科研员工迈克尔·唐斯说。「当我们添加药物时，干细胞与视黄酸的脉冲失去同步，精子生产停止，但一旦我们停止服用药物，干细胞就可以与视黄酸重新建立协调，精子生产将再次开始。」

作者表示，这种药物并不损害精子干细胞或它们的基因组完整性。在药物存在期间，精子干细胞简单地继续作为干细胞再生，当药物后来被移除时，细胞能够恢复成熟精子的分化能力。

「当我们发现SMRT并生成了这种小鼠系列时，我们并不一定是在寻找开发男性避孕药，但当我们看到它们的生育能力被中断时，我们能够跟随科学发现并发现一个潜在的治疗方法，」首席作者、埃文斯实验室的研究员Suk-Hyun Hong说。「这是索尔克基础生物学研究如何引领重大转化影响的一个很好的例子。」

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