2024年2月20日，索爾克研究所的科學家們發現了一種新的可逆轉、非激素男性避孕方法。這種藥物，一種HDAC（組蛋白去乙酰化酶）抑製劑，能夠阻斷雄性小鼠的精子生產和生育能力，而不影響性欲或未來的生育能力。

盡管大多數美國男性表示有興趣使用男性避孕藥，但他們的選擇仍然局限於不可靠的避孕套或侵入性的輸精管結紮術。最近開發的旨在阻斷精子生產、成熟或受精的藥物嘗試取得了有限的成功，提供的保護不完整或有嚴重的副作用。需要新的男性避孕方法，但由於精子發育過程復雜，研究人員一直難以確定可以安全有效幹預的過程部分。

現在，索爾克研究所的科學家們找到了一種中斷精子生產的新方法，這種方法既非激素又可逆。這項研究於2024年2月20日發表在《美國國家科學院院報》上，指出一個新的蛋白復合體在調控精子生產期間的基因表達中起作用。研究人員展示了用一種現有的藥物類別，即HDAC抑製劑，處理雄性小鼠可以中斷這個蛋白復合體的功能，從而阻斷生育能力，而不影響性欲。

「大多數實驗性男性避孕藥采用的是一種粗暴的阻斷精子生產的方法，但我們的方法要微妙得多，」索爾克基因表達實驗室的教授、主任及March of Dimes分子與發育生物學主席羅納德·埃文斯說。「這使它成為一個有前途的治療方法，我們希望不久能看到其用於人類臨床試驗的發展。」

人體每天產生數百萬新精子。為了做到這一點，睪丸中的精子幹細胞不斷自我復製，直到一個信號告訴它們是時候變成精子了——這個過程稱為精子生成。這個信號以視黃酸的形式出現，是維生素A的一種產物。視黃酸的脈沖與細胞中的視黃酸受體結合，當系統正確對齊時，這會啟動一個復雜的基因程序，將幹細胞轉化為成熟精子。

索爾克科學家們發現，要讓這一過程工作，視黃酸受體必須與一種叫做SMRT（沈默介導的視黃酸和甲狀腺激素受體）的蛋白質結合。SMRT隨後招募HDACs，這個蛋白復合體繼而同步表達產生精子的基因。

先前的研究小組嘗試通過直接阻斷視黃酸或其受體來停止精子生產。但視黃酸對多個器官系統都很重要，因此在全身中斷它可能導致各種副作用——這是許多先前研究和試驗未能產生可行藥物的原因。埃文斯及其同事轉而詢問，他們是否可以調節視黃酸下遊的一種分子，以產生更有針對性的效果。

研究人員首先觀察了之前在實驗室中開發的一系列基因工程小鼠，這些小鼠的SMRT蛋白發生了突變，無法再與視黃酸受體結合。沒有這種SMRT-視黃酸受體相互作用，小鼠無法產生成熟精子。然而，它們顯示出正常的睪酮水平和交配行為，表明它們的交配欲望沒有受到影響。

為了看看他們是否能用藥理幹預復製這些遺傳結果，研究人員用MS-275（一種口服HDAC抑製劑，已獲FDA突破性地位）處理了正常小鼠。通過阻斷SMRT-視黃酸受體-HDAC復合體的活動，這種藥物成功地停止了精子生產，而沒有產生明顯的副作用。當治療停止後，發生了另一件引人註目的事情：在停藥後60天內，動物的生育能力完全恢復，所有後代都發育健康。

作者認為，抑製視黃酸下遊分子的策略是實現這種可逆性的關鍵。

想象視黃酸和產生精子的基因就像華爾茲中的兩個舞者。他們的節奏和步伐需要彼此協調，才能使舞蹈順利進行。但如果你投入某些東西使基因錯過了一步，兩者突然不同步，舞蹈就會崩潰。在這種情況下，HDAC抑製劑導致基因的失誤，停止了精子生產的舞蹈。

然而，如果舞者能找到自己的步伐並與伴侶重新同步，華爾茲可以繼續。同樣，作者表示，去除HDAC抑製劑允許產生精子的基因與視黃酸的脈沖重新同步，按需重新開啟精子生產。

「這一切都關乎時機，」共同作者、埃文斯實驗室的高級科研員工邁克爾·唐斯說。「當我們添加藥物時，幹細胞與視黃酸的脈沖失去同步，精子生產停止，但一旦我們停止服用藥物，幹細胞就可以與視黃酸重新建立協調，精子生產將再次開始。」

作者表示，這種藥物並不損害精子幹細胞或它們的基因組完整性。在藥物存在期間，精子幹細胞簡單地繼續作為幹細胞再生，當藥物後來被移除時，細胞能夠恢復成熟精子的分化能力。

「當我們發現SMRT並生成了這種小鼠系列時，我們並不一定是在尋找開發男性避孕藥，但當我們看到它們的生育能力被中斷時，我們能夠跟隨科學發現並發現一個潛在的治療方法，」首席作者、埃文斯實驗室的研究員Suk-Hyun Hong說。「這是索爾克基礎生物學研究如何引領重大轉化影響的一個很好的例子。」

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