新闻 | 宾大生物学家首次揭示：重复DNA与结合蛋白之间存在“双向基因军备竞赛”
在遗传密码的深处，一场几乎被忽视的“分子战斗”正在悄然上演。宾夕法尼亚大学的研究团队近日在《Current Biology》期刊上发表研究，首次实验证实——我们基因组中的重复DNA序列（即“卫星DNA”）与其结合蛋白之间，正在进行一场持续进化的双向“军备竞赛”。这项发现不仅刷新了对所谓“垃圾DNA”的传统认知，也为癌症和不孕等人类健康问题提供了新的解释路径。
研究由宾大艺术与科学学院生物学助理教授Mia Levine领衔，博士后研究员Cara Brand为论文第一作者。
非“垃圾”DNA，反而是危险之源？
卫星DNA并不编码蛋白质，长期以来被视为“基因组乱码”甚至“进化残渣”。但Levine指出，越来越多的研究发现，这类重复序列在染色体结构维持、细胞分裂等关键生物过程中发挥重要作用。一旦调控失控，便可能引发严重后果，例如基因组不稳定、癌变和生殖障碍。
“我们通常将基因组看作一个协作体系，每个部分都朝着维持生命的方向努力。但现实中，某些元素是‘自私的’，它们不合作，甚至会破坏整个系统。”Levine直言。
跨物种实验揭示“错配”带来的生殖灾难
为了验证卫星DNA与结合蛋白之间是否确实在进化中互相制衡，研究团队设计了一项跨物种实验。他们选择两种近缘果蝇——黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）与拟黑腹果蝇（Drosophila simulans）。前者的基因组中存在一段长达1100万碱基对的巨大卫星序列，而后者完全缺失这一片段。
科学家用CRISPR/Cas9技术将拟黑腹果蝇的卫星结合蛋白基因MH（Maternal Haploid）移植到黑腹果蝇体内。结果令人震惊：虽然这些改造后的果蝇仍能勉强产生胚胎，但卵巢发育不良、产卵数量骤降，生育力大幅降低。而当MH基因完全缺失时，果蝇甚至无法繁殖，胚胎直接夭折。
更关键的是，当这项“基因移植”在缺失了卫星DNA序列的黑腹果蝇突变株中进行时，所有不良现象消失，卵巢恢复正常，表明关键问题正是MH蛋白与“外来”卫星DNA的不匹配。
分子机制锁定：DNA修复路径被“误杀”
为揭示具体机制，研究团队进一步聚焦MH蛋白在细胞中的“亲戚”——人类中的Spartan蛋白。Spartan具有分解阻碍DNA包装的蛋白质的功能，而MH也具有类似作用。研究人员发现，当MH与黑腹果蝇的卫星DNA错配时，可能错误降解了关键修复酶Topoisomerase II（Top2），导致DNA损伤，引发生殖障碍。
为了验证这一假设，他们通过基因工程提升Top2表达量，成功恢复果蝇的生殖能力；而降低Top2水平则进一步加重损伤。由此，研究团队确认了MH蛋白与卫星DNA之间的相互作用确实涉及DNA修复路径。
“这条修复机制从酵母到人类都存在，是进化高度保守的路径。我们却发现其中的蛋白仍在快速进化，这意味着——即使是最核心的分子机制，也在不断‘升级换代’，以维持基本功能。”Brand说。
意义远超果蝇：人类基因组或也陷入“内战”
“这种进化竞赛绝不只是果蝇的专属，”Levine表示，“在人类和灵长类中，也观察到类似的快速演化现象。我们相信这类基因冲突对人类健康至关重要。”
Spartan蛋白的突变与癌症有关，而卫星DNA的失调可能导致染色体不分离、胚胎染色体异常（非整倍体），进而引发流产和不孕。Levine指出，目前很多流产的原因尚不明确，卫星DNA正是一个“尚未充分探究的基因不稳定根源”。
下一步，研究团队将扩展研究范围，探索除卫星DNA外，是否还有其他基因组区域参与这场“隐形战争”，并尝试在哺乳动物中重现类似机制。
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新闻 | 宾大生物学家首次揭示：重复DNA与结合蛋白之间存在“双向基因军备竞赛”
在遗传密码的深处，一场几乎被忽视的“分子战斗”正在悄然上演。宾夕法尼亚大学的研究团队近日在《Current Biology》期刊上发表研究，首次实验证实——我们基因组中的重复DNA序列（即“卫星DNA”）与其结合蛋白之间，正在进行一场持续进化的双向“军备竞赛”。这项发现不仅刷新了对所谓“垃圾DNA”的传统认知，也为癌症和不孕等人类健康问题提供了新的解释路径。
研究由宾大艺术与科学学院生物学助理教授Mia Levine领衔，博士后研究员Cara Brand为论文第一作者。
非“垃圾”DNA，反而是危险之源？
卫星DNA并不编码蛋白质，长期以来被视为“基因组乱码”甚至“进化残渣”。但Levine指出，越来越多的研究发现，这类重复序列在染色体结构维持、细胞分裂等关键生物过程中发挥重要作用。一旦调控失控，便可能引发严重后果，例如基因组不稳定、癌变和生殖障碍。
“我们通常将基因组看作一个协作体系，每个部分都朝着维持生命的方向努力。但现实中，某些元素是‘自私的’，它们不合作，甚至会破坏整个系统。”Levine直言。
跨物种实验揭示“错配”带来的生殖灾难
为了验证卫星DNA与结合蛋白之间是否确实在进化中互相制衡，研究团队设计了一项跨物种实验。他们选择两种近缘果蝇——黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）与拟黑腹果蝇（Drosophila simulans）。前者的基因组中存在一段长达1100万碱基对的巨大卫星序列，而后者完全缺失这一片段。
科学家用CRISPR/Cas9技术将拟黑腹果蝇的卫星结合蛋白基因MH（Maternal Haploid）移植到黑腹果蝇体内。结果令人震惊：虽然这些改造后的果蝇仍能勉强产生胚胎，但卵巢发育不良、产卵数量骤降，生育力大幅降低。而当MH基因完全缺失时，果蝇甚至无法繁殖，胚胎直接夭折。
更关键的是，当这项“基因移植”在缺失了卫星DNA序列的黑腹果蝇突变株中进行时，所有不良现象消失，卵巢恢复正常，表明关键问题正是MH蛋白与“外来”卫星DNA的不匹配。
分子机制锁定：DNA修复路径被“误杀”
为揭示具体机制，研究团队进一步聚焦MH蛋白在细胞中的“亲戚”——人类中的Spartan蛋白。Spartan具有分解阻碍DNA包装的蛋白质的功能，而MH也具有类似作用。研究人员发现，当MH与黑腹果蝇的卫星DNA错配时，可能错误降解了关键修复酶Topoisomerase II（Top2），导致DNA损伤，引发生殖障碍。
为了验证这一假设，他们通过基因工程提升Top2表达量，成功恢复果蝇的生殖能力；而降低Top2水平则进一步加重损伤。由此，研究团队确认了MH蛋白与卫星DNA之间的相互作用确实涉及DNA修复路径。
“这条修复机制从酵母到人类都存在，是进化高度保守的路径。我们却发现其中的蛋白仍在快速进化，这意味着——即使是最核心的分子机制，也在不断‘升级换代’，以维持基本功能。”Brand说。
意义远超果蝇：人类基因组或也陷入“内战”
“这种进化竞赛绝不只是果蝇的专属，”Levine表示，“在人类和灵长类中，也观察到类似的快速演化现象。我们相信这类基因冲突对人类健康至关重要。”
Spartan蛋白的突变与癌症有关，而卫星DNA的失调可能导致染色体不分离、胚胎染色体异常（非整倍体），进而引发流产和不孕。Levine指出，目前很多流产的原因尚不明确，卫星DNA正是一个“尚未充分探究的基因不稳定根源”。
下一步，研究团队将扩展研究范围，探索除卫星DNA外，是否还有其他基因组区域参与这场“隐形战争”，并尝试在哺乳动物中重现类似机制。
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