Новости | Как возраст отца влияет на эмбрионы? Исследование выявило ключевой переломный момент в РНК сперматозоидов

Новости | Как возраст отца влияет на эмбрионы? Исследование выявило ключевой переломный момент в РНК сперматозоидов

Поскольку мужчины все чаще откладывают отцовство, влияние возраста отца на репродуктивные исходы и здоровье потомства привлекает все больше внимания. Недавнее исследование, опубликованное в EMBO Journal, выявило резкий молекулярный переломный момент: малые некодирующие РНК сперматозоидов переходят от «молодого» к «возрастному» состоянию, что назвали «обрывом старения». Эта высококонсервативная перемена может дать новый ключ к пониманию влияния преклонного отцовского возраста.

Используя ранее разработанную технологию PANDORA-seq, команда систематически проанализировала малые некодирующие РНК сперматозоидов (sncRNA) у мышей и людей разного возраста. В отличие от обычного секвенирования, PANDORA-seq устраняет погрешность обнаружения, вызванную химическими модификациями РНК, и выявляет ранее трудно обнаруживаемые малые РНК, происходящие из транспортных РНК (tsRNA) и рибосомных РНК (rsRNA).

Исследования старения сперматозоидов долгое время были сосредоточены на повреждении ДНК и изменениях метилирования. Однако все больше данных указывает, что sncRNA сперматозоидов помогают передавать отцовскую информацию между поколениями, могут влиять на раннее развитие эмбриона и формировать метаболические и нейроразвивающие особенности потомства. Так возникла концепция «кода РНК сперматозоидов»: определенные паттерны РНК могут отражать возраст отца и воздействие окружающей среды и влиять на здоровье потомства.

У мышей исследователи анализировали профили РНК сперматозоидов на 10, 30, 50, 70 и 90 неделях. Состав tsRNA и rsRNA резко менялся между 50 и 70 неделями, формируя четкий «обрыв старения». Это был молекулярный переход на уровне популяции, а не единичное переключение у отдельных особей. По сравнению с miRNA анализ на основе tsRNA и rsRNA лучше различал раннее и позднее старение, подчеркивая ценность PANDORA-seq.

Поскольку считается, что РНК головки сперматозоида имеет большее функциональное значение для развития эмбриона, команда также проанализировала изолированные головки сперматозоидов. Такой же «обрыв старения» наблюдался между 50 и 70 неделями и в цельных сперматозоидах, и в их головках, что подтверждает устойчивость явления. Митохондриальные tsRNA и rsRNA в головках сперматозоидов также демонстрировали возрастные изменения, параллельные геномным паттернам, что предполагает возможную передачу сигналов РНК от митохондрий к ядру при старении сперматозоидов, хотя это требует проверки.

С возрастом распределение rsRNA по длине в головках сперматозоидов также систематически менялось: доля более длинных rsRNA увеличивалась, а коротких фрагментов уменьшалась, особенно происходящих из рибосомных РНК 18S и 28S. Митохондриальные rsRNA демонстрировали сходную, но более слабую тенденцию, тогда как tsRNA — нет. Исследователи предположили, что это может отражать снижение обработки РНК в стареющих сперматозоидах и изменения активности ферментов, связанные с окислительным стрессом, потенциально влияющие на фертильность и здоровье потомства.

Команда подтвердила результаты в двух независимых когортах человеческих сперматозоидов: продольной когорте из 8 доноров в возрасте 34–68 лет и поперечной когорте из 47 доноров в возрасте 25–51 лет. У человеческих сперматозоидов обнаружили модели длины rsRNA, близкие к мышиным, что указывает на эволюционную консервативность. Изменения были наиболее выражены для общей rsRNA, особенно rsRNA, происходящей из 18S и 28S, что подтверждает их потенциальную роль в качестве молекулярных маркеров старения сперматозоидов.

Для оценки функции исследователи создали смеси tsRNA и rsRNA, имитирующие «молодые» и «старые» сперматозоиды, и трансфицировали их в эмбриональные стволовые клетки мыши. Через 24 часов смесь «старых» сперматозоидов активировала пути, связанные с метаболизмом, функцией митохондрий и нейродегенеративными заболеваниями, что согласуется с наблюдаемыми метаболическими и неврологическими рисками у потомства более возрастных отцов. Это доказательство концепции in vitro показывает, что возрастные изменения РНК сперматозоидов могут напрямую регулировать экспрессию генов в эмбриональных клетках, но не доказывает наследование in vivo.

Авторы подчеркнули, что синтетические смеси РНК не могут полностью воспроизвести естественную РНК сперматозоидов, поскольку ее химические модификации также влияют на стабильность и функцию.

Команда пришла к выводу, что «обрыв старения» sncRNA сперматозоидов представляет собой ключевой биологический переход. Эти консервативные особенности РНК углубляют понимание влияния возраста отца и могут стать биомаркерами для оценки качества сперматозоидов при вспомогательных репродуктивных технологиях, обеспечивая более точную оценку репродуктивных рисков отца и рисков для здоровья потомства.

Источник материала:

Собрано онлайн