Tin tức | Tuổi của người cha ảnh hưởng đến phôi thai như thế nào? Nghiên cứu xác định bước ngoặt quan trọng trong RNA tinh trùng
Khi ngày càng nhiều nam giới trì hoãn việc làm cha, ảnh hưởng của tuổi người cha đến kết quả sinh sản và sức khỏe lâu dài của con cái ngày càng được quan tâm. Một nghiên cứu gần đây trên EMBO Journal phát hiện một bước ngoặt phân tử rõ rệt khi các RNA nhỏ không mã hóa của tinh trùng chuyển từ trạng thái “trẻ” sang “già”, được gọi là “vực dốc lão hóa”. Thay đổi được bảo tồn cao này có thể cung cấp manh mối cơ chế mới về ảnh hưởng của tuổi cha cao.
Sử dụng công nghệ PANDORA-seq do nhóm phát triển trước đó, các nhà nghiên cứu đã phân tích có hệ thống RNA nhỏ không mã hóa của tinh trùng (sncRNA) ở chuột và người thuộc các độ tuổi khác nhau. Khác với giải trình tự thông thường, PANDORA-seq khắc phục sai lệch phát hiện do các biến đổi hóa học của RNA gây ra, qua đó nhận diện các RNA nhỏ có nguồn gốc từ RNA vận chuyển (tsRNA) và RNA ribosome (rsRNA) vốn khó phát hiện trước đây.
Nghiên cứu lão hóa tinh trùng từ lâu tập trung vào tổn thương DNA và thay đổi methyl hóa. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sncRNA của tinh trùng giúp truyền thông tin từ cha qua các thế hệ, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển phôi sớm và định hình kết quả chuyển hóa cũng như phát triển thần kinh ở con cái. Điều này dẫn đến khái niệm “mã RNA của tinh trùng”: các kiểu RNA cụ thể có thể phản ánh tuổi người cha và các phơi nhiễm môi trường, đồng thời ảnh hưởng đến sức khỏe con cái.
Ở chuột, các nhà nghiên cứu phân tích cấu hình RNA tinh trùng tại 10, 30, 50, 70 và 90 tuần. Thành phần tsRNA và rsRNA thay đổi mạnh trong khoảng từ 50 đến 70 tuần, hình thành một “vực dốc lão hóa” rõ rệt. Đây là quá trình chuyển tiếp phân tử ở cấp độ quần thể, không phải một công tắc đơn lẻ trong từng cá thể. So với miRNA, phân tích dựa trên tsRNA và rsRNA phân biệt giai đoạn lão hóa sớm và muộn tốt hơn, làm nổi bật giá trị của PANDORA-seq.
Vì RNA ở đầu tinh trùng được cho là có liên quan chức năng lớn hơn đến sự phát triển phôi, nhóm nghiên cứu cũng phân tích các đầu tinh trùng được tách riêng. Vực dốc lão hóa tương tự xuất hiện trong khoảng từ 50 đến 70 tuần ở cả tinh trùng toàn thể và đầu tinh trùng, xác nhận tính bền vững của phát hiện. tsRNA và rsRNA ty thể trong đầu tinh trùng cũng cho thấy những thay đổi liên quan đến tuổi, song song với các kiểu hình bộ gen, gợi ý khả năng có tín hiệu RNA từ ty thể đến nhân trong quá trình lão hóa tinh trùng, dù điều này cần được kiểm chứng.
Cùng với tuổi tác, phân bố độ dài rsRNA ở đầu tinh trùng cũng thay đổi có hệ thống: rsRNA dài tăng lên còn các đoạn ngắn giảm xuống, đặc biệt là những đoạn có nguồn gốc từ RNA ribosome 18S và 28S. rsRNA ty thể cho thấy xu hướng tương tự nhưng yếu hơn, trong khi tsRNA không có thay đổi này. Các nhà nghiên cứu cho rằng điều này có thể phản ánh sự suy giảm quá trình xử lý RNA ở tinh trùng lão hóa và những thay đổi liên quan đến stress oxy hóa trong hoạt tính enzyme, từ đó có khả năng ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và sức khỏe con cái.
Nhóm đã xác thực các phát hiện ở hai nhóm tinh trùng người độc lập: một nhóm dọc gồm 8 người hiến từ 34–68 tuổi và một nhóm cắt ngang gồm 47 người hiến từ 25–51 tuổi. Tinh trùng người cho thấy các kiểu độ dài rsRNA tương đồng chặt chẽ với chuột, cho thấy tính bảo tồn qua tiến hóa. Những thay đổi mạnh nhất được ghi nhận ở rsRNA tổng số, đặc biệt là rsRNA có nguồn gốc từ 18S và 28S, ủng hộ tiềm năng sử dụng chúng làm dấu ấn phân tử của lão hóa tinh trùng.
Để đánh giá chức năng, các nhà nghiên cứu tạo ra hỗn hợp tsRNA và rsRNA mô phỏng tinh trùng “trẻ” và “già”, rồi đưa chúng vào tế bào gốc phôi chuột. Sau 24 giờ, hỗn hợp từ tinh trùng già kích hoạt các con đường liên quan đến chuyển hóa, chức năng ty thể và bệnh thoái hóa thần kinh, phù hợp với các nguy cơ chuyển hóa và thần kinh quan sát thấy ở con cái của những người cha lớn tuổi. Bằng chứng khái niệm in vitro này cho thấy những thay đổi RNA tinh trùng liên quan đến tuổi có thể trực tiếp điều hòa biểu hiện gene trong tế bào phôi, nhưng không trực tiếp chứng minh sự di truyền in vivo.
Các tác giả nhấn mạnh rằng hỗn hợp RNA tổng hợp không thể tái tạo hoàn toàn RNA tinh trùng tự nhiên, bởi các biến đổi hóa học của RNA cũng ảnh hưởng đến độ ổn định và chức năng.
Nhóm nghiên cứu kết luận rằng “vực dốc lão hóa” trong sncRNA của tinh trùng là một bước chuyển tiếp sinh học quan trọng. Những đặc điểm RNA được bảo tồn này giúp hiểu rõ hơn ảnh hưởng của tuổi người cha và có thể trở thành dấu ấn sinh học để đánh giá chất lượng tinh trùng trong hỗ trợ sinh sản, cho phép đánh giá chính xác hơn nguy cơ đối với sức khỏe sinh sản của người cha và sức khỏe con cái.
Tin tức | Tuổi của người cha ảnh hưởng đến phôi thai như thế nào? Nghiên cứu xác định bước ngoặt quan trọng trong RNA tinh trùng
Tin tức | Tuổi của người cha ảnh hưởng đến phôi thai như thế nào? Nghiên cứu xác định bước ngoặt quan trọng trong RNA tinh trùng
Khi ngày càng nhiều nam giới trì hoãn việc làm cha, ảnh hưởng của tuổi người cha đến kết quả sinh sản và sức khỏe lâu dài của con cái ngày càng được quan tâm. Một nghiên cứu gần đây trên EMBO Journal phát hiện một bước ngoặt phân tử rõ rệt khi các RNA nhỏ không mã hóa của tinh trùng chuyển từ trạng thái “trẻ” sang “già”, được gọi là “vực dốc lão hóa”. Thay đổi được bảo tồn cao này có thể cung cấp manh mối cơ chế mới về ảnh hưởng của tuổi cha cao.
Sử dụng công nghệ PANDORA-seq do nhóm phát triển trước đó, các nhà nghiên cứu đã phân tích có hệ thống RNA nhỏ không mã hóa của tinh trùng (sncRNA) ở chuột và người thuộc các độ tuổi khác nhau. Khác với giải trình tự thông thường, PANDORA-seq khắc phục sai lệch phát hiện do các biến đổi hóa học của RNA gây ra, qua đó nhận diện các RNA nhỏ có nguồn gốc từ RNA vận chuyển (tsRNA) và RNA ribosome (rsRNA) vốn khó phát hiện trước đây.
Nghiên cứu lão hóa tinh trùng từ lâu tập trung vào tổn thương DNA và thay đổi methyl hóa. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sncRNA của tinh trùng giúp truyền thông tin từ cha qua các thế hệ, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển phôi sớm và định hình kết quả chuyển hóa cũng như phát triển thần kinh ở con cái. Điều này dẫn đến khái niệm “mã RNA của tinh trùng”: các kiểu RNA cụ thể có thể phản ánh tuổi người cha và các phơi nhiễm môi trường, đồng thời ảnh hưởng đến sức khỏe con cái.
Ở chuột, các nhà nghiên cứu phân tích cấu hình RNA tinh trùng tại 10, 30, 50, 70 và 90 tuần. Thành phần tsRNA và rsRNA thay đổi mạnh trong khoảng từ 50 đến 70 tuần, hình thành một “vực dốc lão hóa” rõ rệt. Đây là quá trình chuyển tiếp phân tử ở cấp độ quần thể, không phải một công tắc đơn lẻ trong từng cá thể. So với miRNA, phân tích dựa trên tsRNA và rsRNA phân biệt giai đoạn lão hóa sớm và muộn tốt hơn, làm nổi bật giá trị của PANDORA-seq.
Vì RNA ở đầu tinh trùng được cho là có liên quan chức năng lớn hơn đến sự phát triển phôi, nhóm nghiên cứu cũng phân tích các đầu tinh trùng được tách riêng. Vực dốc lão hóa tương tự xuất hiện trong khoảng từ 50 đến 70 tuần ở cả tinh trùng toàn thể và đầu tinh trùng, xác nhận tính bền vững của phát hiện. tsRNA và rsRNA ty thể trong đầu tinh trùng cũng cho thấy những thay đổi liên quan đến tuổi, song song với các kiểu hình bộ gen, gợi ý khả năng có tín hiệu RNA từ ty thể đến nhân trong quá trình lão hóa tinh trùng, dù điều này cần được kiểm chứng.
Cùng với tuổi tác, phân bố độ dài rsRNA ở đầu tinh trùng cũng thay đổi có hệ thống: rsRNA dài tăng lên còn các đoạn ngắn giảm xuống, đặc biệt là những đoạn có nguồn gốc từ RNA ribosome 18S và 28S. rsRNA ty thể cho thấy xu hướng tương tự nhưng yếu hơn, trong khi tsRNA không có thay đổi này. Các nhà nghiên cứu cho rằng điều này có thể phản ánh sự suy giảm quá trình xử lý RNA ở tinh trùng lão hóa và những thay đổi liên quan đến stress oxy hóa trong hoạt tính enzyme, từ đó có khả năng ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và sức khỏe con cái.
Nhóm đã xác thực các phát hiện ở hai nhóm tinh trùng người độc lập: một nhóm dọc gồm 8 người hiến từ 34–68 tuổi và một nhóm cắt ngang gồm 47 người hiến từ 25–51 tuổi. Tinh trùng người cho thấy các kiểu độ dài rsRNA tương đồng chặt chẽ với chuột, cho thấy tính bảo tồn qua tiến hóa. Những thay đổi mạnh nhất được ghi nhận ở rsRNA tổng số, đặc biệt là rsRNA có nguồn gốc từ 18S và 28S, ủng hộ tiềm năng sử dụng chúng làm dấu ấn phân tử của lão hóa tinh trùng.
Để đánh giá chức năng, các nhà nghiên cứu tạo ra hỗn hợp tsRNA và rsRNA mô phỏng tinh trùng “trẻ” và “già”, rồi đưa chúng vào tế bào gốc phôi chuột. Sau 24 giờ, hỗn hợp từ tinh trùng già kích hoạt các con đường liên quan đến chuyển hóa, chức năng ty thể và bệnh thoái hóa thần kinh, phù hợp với các nguy cơ chuyển hóa và thần kinh quan sát thấy ở con cái của những người cha lớn tuổi. Bằng chứng khái niệm in vitro này cho thấy những thay đổi RNA tinh trùng liên quan đến tuổi có thể trực tiếp điều hòa biểu hiện gene trong tế bào phôi, nhưng không trực tiếp chứng minh sự di truyền in vivo.
Các tác giả nhấn mạnh rằng hỗn hợp RNA tổng hợp không thể tái tạo hoàn toàn RNA tinh trùng tự nhiên, bởi các biến đổi hóa học của RNA cũng ảnh hưởng đến độ ổn định và chức năng.
Nhóm nghiên cứu kết luận rằng “vực dốc lão hóa” trong sncRNA của tinh trùng là một bước chuyển tiếp sinh học quan trọng. Những đặc điểm RNA được bảo tồn này giúp hiểu rõ hơn ảnh hưởng của tuổi người cha và có thể trở thành dấu ấn sinh học để đánh giá chất lượng tinh trùng trong hỗ trợ sinh sản, cho phép đánh giá chính xác hơn nguy cơ đối với sức khỏe sinh sản của người cha và sức khỏe con cái.
Nguồn bài viết:
Tổng hợp trực tuyến