أخبار | مثبطات HDAC: تقدم واعد في منع الحمل غير الهرموني للرجال
تظهر استطلاعات حديثة أن معظم الرجال في الولايات المتحدة مهتمون بأدوية منع الحمل للرجال، لكن الخيارات الحالية تقتصر على الواقي الذكري، الذي قد لا يكون موثوقًا، أو قطع القناة المنوية الجراحي. وحققت المحاولات الحديثة لتطوير أدوية تمنع إنتاج الحيوانات المنوية أو نضجها أو الإخصاب نجاحًا محدودًا، وكثيرًا ما قدمت حماية غير كاملة أو سببت آثارًا جانبية خطيرة. ولأن تطور الحيوانات المنوية بالغ التعقيد، واجه الباحثون صعوبة في إيجاد نقاط تدخل آمنة وفعالة، ما أوجد حاجة ملحة إلى وسائل جديدة لمنع الحمل لدى الرجال.
حدد علماء في معهد سالك الآن طريقة جديدة غير هرمونية وقابلة للعكس لتعطيل إنتاج الحيوانات المنوية. وحددت الدراسة، المنشورة في 20 فبراير 2024 بدورية Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)، مركبًا بروتينيًا جديدًا ينظم التعبير الجيني أثناء إنتاج الحيوانات المنوية. وأدى علاج ذكور الفئران بمثبط موجود لإنزيم HDAC (هيستون ديستيلاز) إلى تعطيل المركب ومنع الخصوبة دون التأثير في الرغبة الجنسية.
قال البروفيسور رونالد إيفانز، مدير مختبر التعبير الجيني في معهد سالك: «تستخدم معظم موانع الحمل التجريبية للرجال نهجًا شديدًا لوقف إنتاج الحيوانات المنوية، بينما نهجنا أدق. وهذا يجعله نهجًا علاجيًا واعدًا نأمل أن ينتقل قريبًا إلى التجارب السريرية على البشر».
الخلفية والنتائج
ينتج الجسم ملايين الحيوانات المنوية الجديدة يوميًا. ولتحقيق ذلك، تتكاثر الخلايا الجذعية المنوية في الخصيتين باستمرار حتى تتلقى إشارة لبدء التحول إلى حيوانات منوية، وهي عملية تسمى تكوين النطاف. وتأتي الإشارة من حمض الريتينويك، أحد مستقلبات فيتامين أ. يرتبط حمض الريتينويك بمستقبلات في الخلايا ويطلق برنامجًا جينيًا معقدًا يحول الخلايا الجذعية إلى حيوانات منوية ناضجة.
وجد علماء سالك أن مستقبلات حمض الريتينويك يجب أن ترتبط ببروتين يدعى SMRT، وهو وسيط إسكات مستقبل حمض الريتينويك وهرمون الغدة الدرقية، حتى تسير العملية بصورة صحيحة. ثم يجند SMRT إنزيم HDAC، مكونًا مركبًا بروتينيًا ينسق التعبير الجيني لإنتاج الحيوانات المنوية.
حاولت أبحاث سابقة إيقاف إنتاج الحيوانات المنوية بحجب حمض الريتينويك أو مستقبلاته مباشرة. لكن حمض الريتينويك ضروري لعدة أجهزة في الجسم، لذا يسبب حجبه في أنحاء الجسم آثارًا جانبية متعددة. ولهذا أخفقت دراسات وتجارب سابقة كثيرة في إنتاج دواء قابل للاستخدام. واقترح إيفانز وزملاؤه استهداف جزيء يقع في مرحلة لاحقة لحمض الريتينويك لتحقيق تأثير أكثر تحديدًا.
تقدم دوائي واعد
درس الباحثون أولًا سلالة مطورة سابقًا من فئران معدلة وراثيًا تحمل طفرة في بروتين SMRT تمنعه من الارتباط بمستقبلات حمض الريتينويك. ومن دون هذا التفاعل، عجزت الفئران عن إنتاج حيوانات منوية ناضجة، لكن مستويات التستوستيرون وسلوك التزاوج ظلا طبيعيين، ما يشير إلى عدم تأثر الرغبة الجنسية.
لتحديد ما إذا كان يمكن تكرار هذه النتيجة الجينية دوائيًا، عالج الباحثون فئرانًا طبيعية بـ MS-275، وهو مثبط فموي لإنزيم HDAC منحته FDA صفة العلاج الاختراقي. ومن خلال حجب نشاط مركب SMRT–مستقبل حمض الريتينويك–HDAC، نجح الدواء في وقف إنتاج الحيوانات المنوية من دون آثار جانبية ظاهرة.
ومن النتائج البارزة الأخرى عودة الخصوبة بالكامل خلال 60 يومًا من توقف العلاج، ونمو النسل طبيعيًا. وقال الباحثون إن استهداف جزيء في مرحلة لاحقة لحمض الريتينويك كان مفتاح قابلية التأثير للعكس.
قال الدكتور مايكل داونز من معهد سالك: «الأمر كله يتعلق بالتوقيت. فعندما نضيف الدواء، تفقد الخلايا الجذعية تزامنها مع نبضات حمض الريتينويك ويتوقف إنتاج الحيوانات المنوية. وما إن يُسحب الدواء، حتى تستطيع الخلايا الجذعية إعادة التزامن مع تلك النبضات ويبدأ الإنتاج مجددًا».
أشار الباحثون إلى أن الدواء لم يضر الخلايا الجذعية المنوية أو سلامتها الجينومية. وخلال العلاج، واصلت الخلايا تجديد نفسها بوصفها خلايا جذعية؛ وبعد سحب الدواء، استعادت قدرتها على التمايز إلى حيوانات منوية ناضجة.
الخلاصة
قال سوك هيون هونغ، الباحث في معهد سالك والمعد الأول للدراسة: «عندما اكتشفنا SMRT وأنشأنا هذه السلالة من الفئران، لم نكن نحاول تطوير مانع حمل للرجال. لكن عندما رأينا توقف الخصوبة، استطعنا مواصلة المسار العلمي نحو علاج محتمل».
المصدر:
جُمع من الإنترنت
تاريخ النشر 2024-08-05
أُعد هذا المقال بمساعدة الذكاء الاصطناعي وراجعه فريق التحرير قبل النشر.
أخبار | مثبطات HDAC: تقدم واعد في منع الحمل غير الهرموني للرجال
أخبار | مثبطات HDAC: تقدم واعد في منع الحمل غير الهرموني للرجال
تظهر استطلاعات حديثة أن معظم الرجال في الولايات المتحدة مهتمون بأدوية منع الحمل للرجال، لكن الخيارات الحالية تقتصر على الواقي الذكري، الذي قد لا يكون موثوقًا، أو قطع القناة المنوية الجراحي. وحققت المحاولات الحديثة لتطوير أدوية تمنع إنتاج الحيوانات المنوية أو نضجها أو الإخصاب نجاحًا محدودًا، وكثيرًا ما قدمت حماية غير كاملة أو سببت آثارًا جانبية خطيرة. ولأن تطور الحيوانات المنوية بالغ التعقيد، واجه الباحثون صعوبة في إيجاد نقاط تدخل آمنة وفعالة، ما أوجد حاجة ملحة إلى وسائل جديدة لمنع الحمل لدى الرجال.
حدد علماء في معهد سالك الآن طريقة جديدة غير هرمونية وقابلة للعكس لتعطيل إنتاج الحيوانات المنوية. وحددت الدراسة، المنشورة في 20 فبراير 2024 بدورية Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)، مركبًا بروتينيًا جديدًا ينظم التعبير الجيني أثناء إنتاج الحيوانات المنوية. وأدى علاج ذكور الفئران بمثبط موجود لإنزيم HDAC (هيستون ديستيلاز) إلى تعطيل المركب ومنع الخصوبة دون التأثير في الرغبة الجنسية.
قال البروفيسور رونالد إيفانز، مدير مختبر التعبير الجيني في معهد سالك: «تستخدم معظم موانع الحمل التجريبية للرجال نهجًا شديدًا لوقف إنتاج الحيوانات المنوية، بينما نهجنا أدق. وهذا يجعله نهجًا علاجيًا واعدًا نأمل أن ينتقل قريبًا إلى التجارب السريرية على البشر».
الخلفية والنتائج
ينتج الجسم ملايين الحيوانات المنوية الجديدة يوميًا. ولتحقيق ذلك، تتكاثر الخلايا الجذعية المنوية في الخصيتين باستمرار حتى تتلقى إشارة لبدء التحول إلى حيوانات منوية، وهي عملية تسمى تكوين النطاف. وتأتي الإشارة من حمض الريتينويك، أحد مستقلبات فيتامين أ. يرتبط حمض الريتينويك بمستقبلات في الخلايا ويطلق برنامجًا جينيًا معقدًا يحول الخلايا الجذعية إلى حيوانات منوية ناضجة.
وجد علماء سالك أن مستقبلات حمض الريتينويك يجب أن ترتبط ببروتين يدعى SMRT، وهو وسيط إسكات مستقبل حمض الريتينويك وهرمون الغدة الدرقية، حتى تسير العملية بصورة صحيحة. ثم يجند SMRT إنزيم HDAC، مكونًا مركبًا بروتينيًا ينسق التعبير الجيني لإنتاج الحيوانات المنوية.
حاولت أبحاث سابقة إيقاف إنتاج الحيوانات المنوية بحجب حمض الريتينويك أو مستقبلاته مباشرة. لكن حمض الريتينويك ضروري لعدة أجهزة في الجسم، لذا يسبب حجبه في أنحاء الجسم آثارًا جانبية متعددة. ولهذا أخفقت دراسات وتجارب سابقة كثيرة في إنتاج دواء قابل للاستخدام. واقترح إيفانز وزملاؤه استهداف جزيء يقع في مرحلة لاحقة لحمض الريتينويك لتحقيق تأثير أكثر تحديدًا.
تقدم دوائي واعد
درس الباحثون أولًا سلالة مطورة سابقًا من فئران معدلة وراثيًا تحمل طفرة في بروتين SMRT تمنعه من الارتباط بمستقبلات حمض الريتينويك. ومن دون هذا التفاعل، عجزت الفئران عن إنتاج حيوانات منوية ناضجة، لكن مستويات التستوستيرون وسلوك التزاوج ظلا طبيعيين، ما يشير إلى عدم تأثر الرغبة الجنسية.
لتحديد ما إذا كان يمكن تكرار هذه النتيجة الجينية دوائيًا، عالج الباحثون فئرانًا طبيعية بـ MS-275، وهو مثبط فموي لإنزيم HDAC منحته FDA صفة العلاج الاختراقي. ومن خلال حجب نشاط مركب SMRT–مستقبل حمض الريتينويك–HDAC، نجح الدواء في وقف إنتاج الحيوانات المنوية من دون آثار جانبية ظاهرة.
ومن النتائج البارزة الأخرى عودة الخصوبة بالكامل خلال 60 يومًا من توقف العلاج، ونمو النسل طبيعيًا. وقال الباحثون إن استهداف جزيء في مرحلة لاحقة لحمض الريتينويك كان مفتاح قابلية التأثير للعكس.
قال الدكتور مايكل داونز من معهد سالك: «الأمر كله يتعلق بالتوقيت. فعندما نضيف الدواء، تفقد الخلايا الجذعية تزامنها مع نبضات حمض الريتينويك ويتوقف إنتاج الحيوانات المنوية. وما إن يُسحب الدواء، حتى تستطيع الخلايا الجذعية إعادة التزامن مع تلك النبضات ويبدأ الإنتاج مجددًا».
أشار الباحثون إلى أن الدواء لم يضر الخلايا الجذعية المنوية أو سلامتها الجينومية. وخلال العلاج، واصلت الخلايا تجديد نفسها بوصفها خلايا جذعية؛ وبعد سحب الدواء، استعادت قدرتها على التمايز إلى حيوانات منوية ناضجة.
الخلاصة
قال سوك هيون هونغ، الباحث في معهد سالك والمعد الأول للدراسة: «عندما اكتشفنا SMRT وأنشأنا هذه السلالة من الفئران، لم نكن نحاول تطوير مانع حمل للرجال. لكن عندما رأينا توقف الخصوبة، استطعنا مواصلة المسار العلمي نحو علاج محتمل».
المصدر:
جُمع من الإنترنت