Nachrichten | Biologen der Penn University enthüllen erstmals ein genetisches Wettrüsten in beide Richtungen zwischen repetitiver DNA und Bindungsproteinen
Nachrichten | Penn-Biologen enthüllen erstmals ein genetisches Wettrüsten in zwei Richtungen zwischen repetitiver DNA und Bindungsproteinen
Tief im genetischen Code spielt sich ein weitgehend übersehener molekularer Konflikt ab. Ein Team der University of Pennsylvania berichtete in Current Biology erstmals über experimentelle Belege dafür, dass repetitive Genomsequenzen, die als Satelliten-DNA bezeichnet werden, und die Proteine, die an sie binden, in ein fortlaufendes evolutionäres Wettrüsten in zwei Richtungen verwickelt sind. Die Erkenntnis stellt die traditionelle Sicht auf sogenannte Schrott-DNA infrage und könnte neue Erklärungen für Gesundheitsprobleme wie Krebs und Unfruchtbarkeit liefern.
Die Studie wurde von Mia Levine, Assistenzprofessorin für Biologie an Penns School of Arts & Sciences, gemeinsam mit der Postdoktorandin Cara Brand als Erstautorin geleitet.
Keine Schrott-DNA, sondern eine mögliche Gefahrenquelle?
Satelliten-DNA codiert keine Proteine und wurde lange als genomisches Rauschen oder evolutionäres Relikt betrachtet. Levine wies darauf hin, dass zunehmend Belege zeigen, dass diese repetitiven Sequenzen wichtige Funktionen bei der Chromosomenstruktur, der Zellteilung und anderen essenziellen Prozessen übernehmen. Ein Verlust der Regulation kann schwerwiegende Folgen haben, darunter genomische Instabilität, Krebs und Fortpflanzungsstörungen.
„Wir betrachten das Genom gewöhnlich als kooperatives System, in dem jeder Teil zur Erhaltung des Lebens beiträgt. Doch manche Elemente sind eigennützig: Sie kooperieren nicht und können sogar das gesamte System stören“, sagte Levine.
Artenübergreifendes Experiment zeigt Fortpflanzungsschäden durch Fehlanpassung
Um zu prüfen, ob sich Satelliten-DNA und Bindungsproteine im Verlauf der Evolution gegenseitig ausgleichen, untersuchte das Team zwei eng verwandte Fruchtfliegen: Drosophila melanogaster und Drosophila simulans. Die erste besitzt eine enorme Satellitensequenz mit einer Länge von 11 Millionen Basenpaaren, während sie der zweiten vollständig fehlt.
Mithilfe von CRISPR/Cas9 übertrugen die Wissenschaftler das Gen von Drosophila simulans für das satellitenbindende Protein MH (Maternal Haploid) in Drosophila melanogaster. Die veränderten Fliegen konnten weiterhin einige Embryonen erzeugen, doch ihre Eierstöcke entwickelten sich schlecht, die Eiproduktion ging stark zurück und ihre Fruchtbarkeit war deutlich vermindert. Wenn das MH-Gen vollständig fehlte, konnten sich die Fliegen nicht fortpflanzen und die Embryonen starben.
Entscheidend war, dass alle negativen Auswirkungen verschwanden und sich die Entwicklung der Eierstöcke normalisierte, als der Gentransfer in einer Drosophila-melanogaster-Mutante ohne die Satelliten-DNA-Sequenz durchgeführt wurde. Dies zeigte, dass das Kernproblem eine Fehlanpassung zwischen MH und unbekannter Satelliten-DNA war.
Das Team untersuchte Spartan, das menschliche Gegenstück des MH-Proteins. Spartan baut Proteine ab, die die Verpackung der DNA behindern, und MH erfüllt eine ähnliche Funktion. Wenn MH nicht zur Satelliten-DNA von Drosophila melanogaster passte, könnte es versehentlich das essenzielle Reparaturenzym Topoisomerase II (Top2) abgebaut und dadurch DNA-Schäden und Fortpflanzungsstörungen verursacht haben.
Eine genetische Erhöhung der Expression von Top2 stellte die Fruchtbarkeit wieder her, während eine Verringerung von Top2 den Schaden verschlimmerte. Dies bestätigte, dass die Wechselwirkung zwischen MH und Satelliten-DNA einen DNA-Reparaturweg betrifft.
„Dieser Reparaturmechanismus existiert von Hefen bis zum Menschen und ist evolutionär hochkonserviert. Dennoch entwickeln sich seine Proteine weiterhin schnell weiter. Das bedeutet, dass selbst grundlegende molekulare Mechanismen ständig aktualisiert werden, um ihre elementare Funktion aufrechtzuerhalten“, sagte Brand.
Bedeutung über Fruchtfliegen hinaus: Das menschliche Genom könnte einem ähnlichen inneren Konflikt ausgesetzt sein
„Dieser evolutionäre Wettbewerb ist sicherlich nicht auf Fruchtfliegen beschränkt“, sagte Levine. „Eine ähnlich schnelle Evolution findet auch beim Menschen und bei Primaten statt. Wir glauben, dass diese genetischen Konflikte für die menschliche Gesundheit von großer Bedeutung sind.“
Spartan-Mutationen werden mit Krebs in Verbindung gebracht, während eine fehlregulierte Satelliten-DNA Fehler bei der Chromosomensegregation und embryonale Aneuploidie verursachen kann, die zu Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit führen. Levine wies darauf hin, dass viele Fehlgeburten ungeklärt bleiben und Satelliten-DNA eine unzureichend erforschte Quelle genomischer Instabilität ist.
Als Nächstes will das Team untersuchen, ob weitere Genomregionen an diesem verborgenen Konflikt beteiligt sind, und versuchen, ähnliche Mechanismen bei Säugetieren nachzubilden.
Nachrichten | Biologen der Penn University enthüllen erstmals ein genetisches Wettrüsten in beide Richtungen zwischen repetitiver DNA und Bindungsproteinen
Nachrichten | Penn-Biologen enthüllen erstmals ein genetisches Wettrüsten in zwei Richtungen zwischen repetitiver DNA und Bindungsproteinen
Tief im genetischen Code spielt sich ein weitgehend übersehener molekularer Konflikt ab. Ein Team der University of Pennsylvania berichtete in Current Biology erstmals über experimentelle Belege dafür, dass repetitive Genomsequenzen, die als Satelliten-DNA bezeichnet werden, und die Proteine, die an sie binden, in ein fortlaufendes evolutionäres Wettrüsten in zwei Richtungen verwickelt sind. Die Erkenntnis stellt die traditionelle Sicht auf sogenannte Schrott-DNA infrage und könnte neue Erklärungen für Gesundheitsprobleme wie Krebs und Unfruchtbarkeit liefern.
Die Studie wurde von Mia Levine, Assistenzprofessorin für Biologie an Penns School of Arts & Sciences, gemeinsam mit der Postdoktorandin Cara Brand als Erstautorin geleitet.
Keine Schrott-DNA, sondern eine mögliche Gefahrenquelle?
Satelliten-DNA codiert keine Proteine und wurde lange als genomisches Rauschen oder evolutionäres Relikt betrachtet. Levine wies darauf hin, dass zunehmend Belege zeigen, dass diese repetitiven Sequenzen wichtige Funktionen bei der Chromosomenstruktur, der Zellteilung und anderen essenziellen Prozessen übernehmen. Ein Verlust der Regulation kann schwerwiegende Folgen haben, darunter genomische Instabilität, Krebs und Fortpflanzungsstörungen.
„Wir betrachten das Genom gewöhnlich als kooperatives System, in dem jeder Teil zur Erhaltung des Lebens beiträgt. Doch manche Elemente sind eigennützig: Sie kooperieren nicht und können sogar das gesamte System stören“, sagte Levine.
Artenübergreifendes Experiment zeigt Fortpflanzungsschäden durch Fehlanpassung
Um zu prüfen, ob sich Satelliten-DNA und Bindungsproteine im Verlauf der Evolution gegenseitig ausgleichen, untersuchte das Team zwei eng verwandte Fruchtfliegen: Drosophila melanogaster und Drosophila simulans. Die erste besitzt eine enorme Satellitensequenz mit einer Länge von 11 Millionen Basenpaaren, während sie der zweiten vollständig fehlt.
Mithilfe von CRISPR/Cas9 übertrugen die Wissenschaftler das Gen von Drosophila simulans für das satellitenbindende Protein MH (Maternal Haploid) in Drosophila melanogaster. Die veränderten Fliegen konnten weiterhin einige Embryonen erzeugen, doch ihre Eierstöcke entwickelten sich schlecht, die Eiproduktion ging stark zurück und ihre Fruchtbarkeit war deutlich vermindert. Wenn das MH-Gen vollständig fehlte, konnten sich die Fliegen nicht fortpflanzen und die Embryonen starben.
Entscheidend war, dass alle negativen Auswirkungen verschwanden und sich die Entwicklung der Eierstöcke normalisierte, als der Gentransfer in einer Drosophila-melanogaster-Mutante ohne die Satelliten-DNA-Sequenz durchgeführt wurde. Dies zeigte, dass das Kernproblem eine Fehlanpassung zwischen MH und unbekannter Satelliten-DNA war.
Molekularer Mechanismus identifiziert: DNA-Reparaturweg fälschlicherweise gestört
Das Team untersuchte Spartan, das menschliche Gegenstück des MH-Proteins. Spartan baut Proteine ab, die die Verpackung der DNA behindern, und MH erfüllt eine ähnliche Funktion. Wenn MH nicht zur Satelliten-DNA von Drosophila melanogaster passte, könnte es versehentlich das essenzielle Reparaturenzym Topoisomerase II (Top2) abgebaut und dadurch DNA-Schäden und Fortpflanzungsstörungen verursacht haben.
Eine genetische Erhöhung der Expression von Top2 stellte die Fruchtbarkeit wieder her, während eine Verringerung von Top2 den Schaden verschlimmerte. Dies bestätigte, dass die Wechselwirkung zwischen MH und Satelliten-DNA einen DNA-Reparaturweg betrifft.
„Dieser Reparaturmechanismus existiert von Hefen bis zum Menschen und ist evolutionär hochkonserviert. Dennoch entwickeln sich seine Proteine weiterhin schnell weiter. Das bedeutet, dass selbst grundlegende molekulare Mechanismen ständig aktualisiert werden, um ihre elementare Funktion aufrechtzuerhalten“, sagte Brand.
Bedeutung über Fruchtfliegen hinaus: Das menschliche Genom könnte einem ähnlichen inneren Konflikt ausgesetzt sein
„Dieser evolutionäre Wettbewerb ist sicherlich nicht auf Fruchtfliegen beschränkt“, sagte Levine. „Eine ähnlich schnelle Evolution findet auch beim Menschen und bei Primaten statt. Wir glauben, dass diese genetischen Konflikte für die menschliche Gesundheit von großer Bedeutung sind.“
Spartan-Mutationen werden mit Krebs in Verbindung gebracht, während eine fehlregulierte Satelliten-DNA Fehler bei der Chromosomensegregation und embryonale Aneuploidie verursachen kann, die zu Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit führen. Levine wies darauf hin, dass viele Fehlgeburten ungeklärt bleiben und Satelliten-DNA eine unzureichend erforschte Quelle genomischer Instabilität ist.
Als Nächstes will das Team untersuchen, ob weitere Genomregionen an diesem verborgenen Konflikt beteiligt sind, und versuchen, ähnliche Mechanismen bei Säugetieren nachzubilden.
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