ニュース｜ペンシルベニア大学の生物学者、反復DNAと結合タンパク質の間の双方向の遺伝的軍拡競争を初めて解明
遺伝情報の奥深くで、見過ごされてきた分子間の対立が進行しています。ペンシルベニア大学の研究チームはCurrent Biology誌で、サテライトDNAと呼ばれる反復ゲノム配列と、それに結合するタンパク質が継続的な双方向の進化的軍拡競争を繰り広げていることを示す初の実験的証拠を報告しました。この発見は、いわゆる「ジャンクDNA」に対する従来の見方を覆し、がんや不妊などの健康問題を説明する新たな手がかりとなる可能性があります。
研究を率いたのは、ペンシルベニア大学芸術科学部の生物学助教授Mia Levine氏で、筆頭著者は博士研究員のCara Brand氏です。
ジャンクDNAではなく、危険の潜在的な源なのか？
サテライトDNAはタンパク質をコードせず、長年ゲノム上のノイズや進化の名残と考えられてきました。しかし、これらの反復配列が染色体構造や細胞分裂など重要な過程で役割を果たす証拠が増えています。制御が失われると、ゲノム不安定性、がん、生殖障害などを招く可能性があります。
Levine氏は「ゲノムは、全要素が生命維持のため協調して働くシステムだと通常考えます。しかし利己的な要素もあり、協調せず全体を乱すことさえあります」と述べました。
種をまたぐ実験で、ミスマッチによる生殖障害が明らかに
進化の過程でサテライトDNAと結合タンパク質が均衡を保つか検証するため、研究チームは近縁のショウジョウバエ二種、Drosophila melanogasterとDrosophila simulansを調べました。前者には11百万塩基対に及ぶ巨大なサテライト配列がありますが、後者には完全に欠けています。
CRISPR/Cas9を用い、Drosophila simulansのサテライト結合タンパク質MH（Maternal Haploid）遺伝子をDrosophila melanogasterに導入しました。改変されたハエは一部の胚を産生できましたが、卵巣の発達不良、産卵数の大幅な減少、著しい妊孕性低下が見られました。MH遺伝子を完全に欠くと繁殖できず、胚は死亡しました。
一方、サテライトDNA配列を欠くDrosophila melanogasterの変異体に遺伝子を導入すると、有害な影響はすべて消え、卵巣の発達も正常に戻りました。主な問題は、MHと不慣れなサテライトDNAとのミスマッチだったのです。
分子メカニズムを特定：DNA修復経路が誤って阻害される
研究チームは、MHタンパク質のヒト相同タンパク質Spartanを調べました。SpartanはDNAのパッケージングを妨げるタンパク質を分解し、MHも同様の役割を担います。MHとDrosophila melanogasterのサテライトDNAがミスマッチを起こすと、必須の修復酵素トポイソメラーゼII（Top2）を誤って分解し、DNA損傷と生殖機能障害を引き起こす可能性があります。
Top2の発現を増やすと妊孕性が回復し、Top2を低下させると損傷が悪化しました。MHとサテライトDNAの相互作用にDNA修復経路が関与することが確認されました。
Brand氏は「この修復メカニズムは酵母からヒトまで存在し、進化を通じて高度に保存されています。それでもタンパク質は急速に進化しており、基本機能を維持するため分子メカニズムの中核さえ更新され続けています」と述べました。
ショウジョウバエを超えた意味：ヒトのゲノムでも同様の内部対立が起きている可能性
Levine氏は「この進化的競争はショウジョウバエに特有ではありません。ヒトや霊長類でも同様の急速な進化が起きています。こうした遺伝的対立は人の健康に非常に重要です」と述べました。
Spartanの変異はがんと関連し、サテライトDNAの制御異常は染色体分離エラーや胚の異数性を引き起こし、流産や不妊につながる可能性があります。原因不明の流産は多く、サテライトDNAはゲノム不安定性の原因として十分研究されていない領域です。
研究チームは次に、ほかのゲノム領域もこの隠れた対立に関与するかを調べ、哺乳類で同様のメカニズムを再現することを目指します。
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ニュース｜ペンシルベニア大学の生物学者らが、反復DNAと結合タンパク質の間で起こる双方向の遺伝的軍拡競争を初めて解明
ニュース｜ペンシルベニア大学の生物学者、反復DNAと結合タンパク質の間の双方向の遺伝的軍拡競争を初めて解明
遺伝情報の奥深くで、見過ごされてきた分子間の対立が進行しています。ペンシルベニア大学の研究チームはCurrent Biology誌で、サテライトDNAと呼ばれる反復ゲノム配列と、それに結合するタンパク質が継続的な双方向の進化的軍拡競争を繰り広げていることを示す初の実験的証拠を報告しました。この発見は、いわゆる「ジャンクDNA」に対する従来の見方を覆し、がんや不妊などの健康問題を説明する新たな手がかりとなる可能性があります。
研究を率いたのは、ペンシルベニア大学芸術科学部の生物学助教授Mia Levine氏で、筆頭著者は博士研究員のCara Brand氏です。
ジャンクDNAではなく、危険の潜在的な源なのか？
サテライトDNAはタンパク質をコードせず、長年ゲノム上のノイズや進化の名残と考えられてきました。しかし、これらの反復配列が染色体構造や細胞分裂など重要な過程で役割を果たす証拠が増えています。制御が失われると、ゲノム不安定性、がん、生殖障害などを招く可能性があります。
Levine氏は「ゲノムは、全要素が生命維持のため協調して働くシステムだと通常考えます。しかし利己的な要素もあり、協調せず全体を乱すことさえあります」と述べました。
種をまたぐ実験で、ミスマッチによる生殖障害が明らかに
進化の過程でサテライトDNAと結合タンパク質が均衡を保つか検証するため、研究チームは近縁のショウジョウバエ二種、Drosophila melanogasterとDrosophila simulansを調べました。前者には11百万塩基対に及ぶ巨大なサテライト配列がありますが、後者には完全に欠けています。
CRISPR/Cas9を用い、Drosophila simulansのサテライト結合タンパク質MH（Maternal Haploid）遺伝子をDrosophila melanogasterに導入しました。改変されたハエは一部の胚を産生できましたが、卵巣の発達不良、産卵数の大幅な減少、著しい妊孕性低下が見られました。MH遺伝子を完全に欠くと繁殖できず、胚は死亡しました。
一方、サテライトDNA配列を欠くDrosophila melanogasterの変異体に遺伝子を導入すると、有害な影響はすべて消え、卵巣の発達も正常に戻りました。主な問題は、MHと不慣れなサテライトDNAとのミスマッチだったのです。
分子メカニズムを特定：DNA修復経路が誤って阻害される
研究チームは、MHタンパク質のヒト相同タンパク質Spartanを調べました。SpartanはDNAのパッケージングを妨げるタンパク質を分解し、MHも同様の役割を担います。MHとDrosophila melanogasterのサテライトDNAがミスマッチを起こすと、必須の修復酵素トポイソメラーゼII（Top2）を誤って分解し、DNA損傷と生殖機能障害を引き起こす可能性があります。
Top2の発現を増やすと妊孕性が回復し、Top2を低下させると損傷が悪化しました。MHとサテライトDNAの相互作用にDNA修復経路が関与することが確認されました。
Brand氏は「この修復メカニズムは酵母からヒトまで存在し、進化を通じて高度に保存されています。それでもタンパク質は急速に進化しており、基本機能を維持するため分子メカニズムの中核さえ更新され続けています」と述べました。
ショウジョウバエを超えた意味：ヒトのゲノムでも同様の内部対立が起きている可能性
Levine氏は「この進化的競争はショウジョウバエに特有ではありません。ヒトや霊長類でも同様の急速な進化が起きています。こうした遺伝的対立は人の健康に非常に重要です」と述べました。
Spartanの変異はがんと関連し、サテライトDNAの制御異常は染色体分離エラーや胚の異数性を引き起こし、流産や不妊につながる可能性があります。原因不明の流産は多く、サテライトDNAはゲノム不安定性の原因として十分研究されていない領域です。
研究チームは次に、ほかのゲノム領域もこの隠れた対立に関与するかを調べ、哺乳類で同様のメカニズムを再現することを目指します。
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