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Actualités | Comment les hommes produisent-ils continuellement des spermatozoïdes ? La réponse pourrait résider dans l’enzyme DOT1L
Actualités | Comment les hommes produisent-ils continuellement des spermatozoïdes ? La réponse pourrait résider dans l’enzyme DOT1L
La biologie reproductive masculine et féminine présente une différence fondamentale : les femmes naissent avec leur réserve d’ovocytes pour toute la vie, tandis que les hommes produisent continuellement de nouveaux spermatozoïdes tout au long de l’âge adulte. Ce renouvellement dépend de cellules spécialisées appelées cellules souches spermatogoniales (SSC). La manière dont les SSC conservent leur capacité d’autorenouvellement restait toutefois mal comprise.
Une équipe de la University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine a publié dans Genes & Development une étude identifiant DOT1L comme un facteur clé de l’autorenouvellement des cellules souches. Cette découverte pourrait réorienter la recherche sur la spermatogenèse et contribuer aux travaux visant à créer des spermatozoïdes de novo en laboratoire.
L’étude a été dirigée par Jeremy Wang, titulaire du titre Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor à Penn Vet.
« Nous avons découvert le rôle de DOT1L un peu par hasard », a déclaré le professeur Wang. Les scientifiques savaient déjà que DOT1L est largement présent dans de nombreux types de cellules et peut réguler l’expression des gènes. Des expériences antérieures avaient montré que les embryons de souris ne pouvaient pas survivre lorsque DOT1L était absent de toutes les cellules. L’équipe a donc supprimé le gène uniquement dans les cellules germinales de souris afin d’étudier ses effets spécifiques sur la reproduction.
Les résultats étaient inattendus. Les souris semblaient en bonne santé, mais après le premier cycle de spermatogenèse, leurs cellules souches spermatogoniales s’épuisaient rapidement et ne pouvaient plus produire de nouveaux spermatozoïdes. Chez les souris dépourvues de DOT1L, le développement des spermatozoïdes s’altérait progressivement : elles ne pouvaient d’abord plus produire de spermatogonies, puis le nombre de spermatocytes diminuait, jusqu’à la disparition des spermatides rondes et des spermatozoïdes matures.
D’autres expériences ont confirmé cette découverte. Lorsque les scientifiques ont désactivé DOT1L chez des souris adultes, la production de spermatozoïdes a de nouveau diminué progressivement. Ensemble, ces résultats indiquent que DOT1L est indispensable à l’autorenouvellement des cellules souches spermatogoniales ; sans cette enzyme, ces cellules souches ne peuvent pas maintenir durablement leur fonction.
DOT1L était auparavant surtout étudiée dans le cadre de la leucémie. Il s’agit d’une méthyltransférase d’histones qui régule l’expression des gènes en ajoutant des groupes méthyle aux histones. Pour vérifier si ce mécanisme s’applique aussi à la spermatogenèse, l’équipe de Wang a utilisé un inhibiteur chimique afin de bloquer l’activité enzymatique de DOT1L. Les cellules souches spermatogoniales inhibées ont produit beaucoup moins de spermatogonies et, après leur transplantation chez des souris saines, leur activité de cellules souches a diminué de près de moitié.
Les chercheurs ont également constaté que DOT1L pourrait agir en activant la famille de gènes Hoxc, un groupe de facteurs de transcription qui régule l’expression de gènes clés. « Nous pensons que DOT1L augmente l’expression des facteurs de transcription Hoxc par méthylation et que ces facteurs pourraient assurer le renouvellement continu des cellules souches spermatogoniales », a déclaré Wang.
Il a ajouté : « Notre objectif à long terme est de maîtriser des facteurs clés comme DOT1L afin de pouvoir reprogrammer des cellules somatiques et, à terme, produire des cellules germinales en culture par gamétogenèse in vitro. Partir de cellules adultes et réussir à générer des cellules souches spermatogoniales puis à franchir la méiose constitue l’une des pistes les plus prometteuses de la médecine reproductive. »
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