新闻 | 男性为何能持续制造精子？答案藏在一种名为 DOT1L 的酶里

男性与女性的生殖机制存在本质差异：女性出生时就拥有一生所有的卵子，而男性却能在整个成年期持续不断地产生新的精子。这一持续更新的背后，依赖于一种名为“精原干细胞”（spermatogonial stem cells, SSCs）的特殊细胞。然而，SSCs如何保持自身更新能力，一直是科学界的未解之谜。

如今，来自美国宾夕法尼亚大学兽医学院（University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine）的科学家团队，在著名学术期刊《Genes & Development》上发表研究成果，确认了一种关键的干细胞“自我更新因子”——DOT1L。这一发现或将彻底改写未来精子发生机制的研究路径，甚至为实验室中“从头制造精子”打开希望之门。

这项研究由宾大兽医学院布林斯特总统讲席教授（Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor）Jeremy Wang 领衔完成。

“我们是在一种相当偶然的情况下发现 DOT1L 的作用。”Wang 教授表示。此前科学家们就知道，DOT1L 广泛存在于各类细胞中，并具备调控基因表达的能力。但早期实验显示，当小鼠体内所有细胞都缺失 DOT1L 时，其胚胎根本无法存活。因此，研究团队决定仅将该基因在小鼠的生殖细胞中“敲除”，以观察其对生殖的具体影响。

结果出人意料：这些小鼠表面看起来健康正常，但精原干细胞在完成首次精子发生之后迅速“耗尽”，之后便无法再生成新的精子。研究团队观察到，DOT1L 缺失小鼠体内的精子发育呈现出“阶段性衰竭”——从无法生成精原细胞（spermatogonia），到精母细胞（spermatocytes）数量减少，最终连圆形精子细胞和成熟精子都逐步消失。

更进一步的实验证实了这一结论。当科学家们在成年小鼠中“后天”关闭 DOT1L 时，同样观察到了精子生成逐步衰竭的过程。这一连串现象明确指向：DOT1L 是精原干细胞实现“自我更新”的关键因子，一旦缺失，干细胞将无法长期维持其功能。

此前，DOT1L 主要在白血病研究中被提及，它是一种组蛋白甲基转移酶，能够通过在组蛋白上添加甲基，调节基因表达。为了验证其机制是否也适用于精子发生，Wang 团队使用化学抑制剂封锁 DOT1L 的酶活性。结果发现，被抑制的精原干细胞不但生成精原细胞的能力大幅下降，而且在移植到正常小鼠体内后，干细胞活性下降了近一半。

研究人员进一步揭示：DOT1L 的作用可能通过激活 Hoxc 基因家族实现。这是一类转录因子，调控着一系列关键基因的表达。“我们认为 DOT1L 通过甲基化作用，增强了 Hoxc 转录因子的表达，而这些因子可能正是精原干细胞保持更新的幕后推手。”Wang 说。

他补充道：“我们的长远目标，是通过掌握如 DOT1L 这样的关键因子，实现对体细胞的重编程，最终‘在培养皿中制造生殖细胞’（in vitro gametogenesis）。从成体细胞出发，跨越精原干细胞生成与减数分裂这两个大关，这是未来生殖医学最具突破性的方向。”

故事来源：

网络收集