Nachrichten | Neue wissenschaftliche Erkenntnis: Wie Transposons die frühe menschliche Entwicklung beeinflussen
Eine neue Studie ergab, dass ein wichtiger Übergang in der frühen menschlichen Entwicklung nicht durch unsere eigenen Gene, sondern durch DNA-Elemente namens Transposons gesteuert wird. Die von Forschenden bei Sinai Health durchgeführte Studie stellt herkömmliche Ansichten über diese rätselhaften DNA-Fragmente infrage und zeigt ihre wichtige Rolle bei der menschlichen Entwicklung und bei Krankheiten.
„Die meisten Menschen betrachten Transposons als virusähnliche Parasiten, die unsere Zellen zur eigenen Vermehrung kapern“, sagte Dr. Miguel Ramalho-Santos, leitender Mitautor und leitender Wissenschaftler am Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute. „Unsere Studie hat jedoch gezeigt, dass diese Elemente nicht einfach nur genomische Parasiten sind, sondern für die frühe Entwicklung unerlässlich.“
Die in Developmental Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass transponierbare Elemente eine zentrale Rolle dabei spielen, sicherzustellen, dass sich menschliche Embryonalzellen in der frühen Entwicklung normal weiterentwickeln, anstatt in einen früheren Zustand zurückzufallen. Die Forschenden konzentrierten sich auf LINE-1, also long interspersed nuclear element-1. Anstatt lediglich die Gene zu begleiten, die weniger als 2% unseres Genoms ausmachen, stellen LINE-1-Elemente 20% des genetischen Materials in Zellen dar. Einige können sich selbst vervielfältigen, sich im Genom bewegen und an neuen Stellen einfügen, weshalb sie als „egoistische DNA“ bezeichnet werden.
Wissenschaftler hielten diese Elemente lange Zeit für weitgehend schädlich, weil sie das Genom stören und Krankheiten wie Hämophilie, neurologische Erkrankungen und Krebs verursachen können.
Dr. Juan Zhang, Postdoktorand und weiterer leitender Mitautor, interessierte sich zunächst für die zahlreichen LINE-1-RNA-Botschaften in frühen Embryonen. RNA-Botschaften werden aus aktiven Bereichen des Genoms transkribiert und zeigen an, dass LINE-1-Elemente während dieser entscheidenden frühen Entwicklungsphasen aktiv sind.
„Wenn Transposons schädlich sind, warum sind sie dann im frühen Embryo aktiv? Dieser Embryo beginnt gerade erst, sich zu bilden. Jede gefährliche Einfügung würde sich während der gesamten Entwicklung des Individuums verbreiten“, sagte Dr. Zhang.
Als die Expression von LINE-1 in kultivierten menschlichen embryonalen Stammzellen (ESCs) unterdrückt wurde, fielen die Zellen in ein primitiveres Achtzellstadium zurück. In diesem Stadium können sich die acht identischen totipotenten Zellen sowohl zum Embryo als auch zur Plazenta entwickeln. Nach diesem Stadium können ESCs weiterhin alle fetalen Zelltypen bilden, verlieren jedoch allmählich die Fähigkeit, zur Plazenta beizutragen.
Weitere Experimente zeigten, dass diese LINE-1-RNA-Moleküle als Gerüste fungieren, die die DNA im dreidimensionalen Raum des Zellkerns organisieren. Sie helfen dabei, Chromosom 19, das wichtige Gene enthält, in eine Region der Genstilllegung zu verlagern, sodass sich der Embryo reibungslos zu späteren Entwicklungsstadien weiterentwickeln kann.
„Unsere Studie zeigt, dass LINE-1 die Genexpression während des entscheidenden Übergangs reguliert, in dem der Embryo beginnt, seine Zellen für verschiedene Funktionen zu spezialisieren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass dies kein Zufall, sondern ein wichtiger evolutionärer Mechanismus ist“, sagte Dr. Zhang.
Überraschenderweise steht diese neue Rolle dem üblichen Verhalten von LINE-1 entgegen. Anstatt an neue Stellen im Genom zu springen und potenziell schädliche Mutationen zu verursachen, fördern LINE-1-Elemente in diesem entscheidenden Kontext gezielt die Entwicklung und unterstreichen damit ihre Bedeutung für das frühe menschliche Wachstum.
Diese Grundlagenforschung hat wichtige Auswirkungen auf die Kinderwunschbehandlung und den Einsatz von Stammzellen in der regenerativen Medizin. Sie enthüllt außerdem eine neue Rolle von LINE-1, die bei Erkrankungen mit Beteiligung dieser Elemente, darunter neurologische Erkrankungen und Krebs, untersucht werden kann.
Dr. Anne-Claude Gingras, Direktorin des Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute und Vizepräsidentin für Forschung, sagte: „Diese Studie zeigt, wie viel wir noch über die menschliche Entwicklung und diese rätselhaften genomischen Elemente lernen müssen. Ich gratuliere meinen Kolleginnen und Kollegen zu diesem wichtigen Durchbruch und bin gespannt, was ihre weitere Forschung zutage fördern wird.“
Die Studie wurde von den Canadian Institutes of Health Research, der Great Gulf Homes Charitable Foundation und dem Medicine by Design-Programm der University of Toronto finanziert.
Nachrichten | Neue wissenschaftliche Erkenntnis: Wie Transposons die frühe menschliche Entwicklung beeinflussen
Nachrichten | Neue wissenschaftliche Erkenntnis: Wie Transposons die frühe menschliche Entwicklung beeinflussen
Eine neue Studie ergab, dass ein wichtiger Übergang in der frühen menschlichen Entwicklung nicht durch unsere eigenen Gene, sondern durch DNA-Elemente namens Transposons gesteuert wird. Die von Forschenden bei Sinai Health durchgeführte Studie stellt herkömmliche Ansichten über diese rätselhaften DNA-Fragmente infrage und zeigt ihre wichtige Rolle bei der menschlichen Entwicklung und bei Krankheiten.
„Die meisten Menschen betrachten Transposons als virusähnliche Parasiten, die unsere Zellen zur eigenen Vermehrung kapern“, sagte Dr. Miguel Ramalho-Santos, leitender Mitautor und leitender Wissenschaftler am Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute. „Unsere Studie hat jedoch gezeigt, dass diese Elemente nicht einfach nur genomische Parasiten sind, sondern für die frühe Entwicklung unerlässlich.“
Die in Developmental Cell veröffentlichte Studie zeigt, dass transponierbare Elemente eine zentrale Rolle dabei spielen, sicherzustellen, dass sich menschliche Embryonalzellen in der frühen Entwicklung normal weiterentwickeln, anstatt in einen früheren Zustand zurückzufallen. Die Forschenden konzentrierten sich auf LINE-1, also long interspersed nuclear element-1. Anstatt lediglich die Gene zu begleiten, die weniger als 2% unseres Genoms ausmachen, stellen LINE-1-Elemente 20% des genetischen Materials in Zellen dar. Einige können sich selbst vervielfältigen, sich im Genom bewegen und an neuen Stellen einfügen, weshalb sie als „egoistische DNA“ bezeichnet werden.
Wissenschaftler hielten diese Elemente lange Zeit für weitgehend schädlich, weil sie das Genom stören und Krankheiten wie Hämophilie, neurologische Erkrankungen und Krebs verursachen können.
Dr. Juan Zhang, Postdoktorand und weiterer leitender Mitautor, interessierte sich zunächst für die zahlreichen LINE-1-RNA-Botschaften in frühen Embryonen. RNA-Botschaften werden aus aktiven Bereichen des Genoms transkribiert und zeigen an, dass LINE-1-Elemente während dieser entscheidenden frühen Entwicklungsphasen aktiv sind.
„Wenn Transposons schädlich sind, warum sind sie dann im frühen Embryo aktiv? Dieser Embryo beginnt gerade erst, sich zu bilden. Jede gefährliche Einfügung würde sich während der gesamten Entwicklung des Individuums verbreiten“, sagte Dr. Zhang.
Als die Expression von LINE-1 in kultivierten menschlichen embryonalen Stammzellen (ESCs) unterdrückt wurde, fielen die Zellen in ein primitiveres Achtzellstadium zurück. In diesem Stadium können sich die acht identischen totipotenten Zellen sowohl zum Embryo als auch zur Plazenta entwickeln. Nach diesem Stadium können ESCs weiterhin alle fetalen Zelltypen bilden, verlieren jedoch allmählich die Fähigkeit, zur Plazenta beizutragen.
Weitere Experimente zeigten, dass diese LINE-1-RNA-Moleküle als Gerüste fungieren, die die DNA im dreidimensionalen Raum des Zellkerns organisieren. Sie helfen dabei, Chromosom 19, das wichtige Gene enthält, in eine Region der Genstilllegung zu verlagern, sodass sich der Embryo reibungslos zu späteren Entwicklungsstadien weiterentwickeln kann.
„Unsere Studie zeigt, dass LINE-1 die Genexpression während des entscheidenden Übergangs reguliert, in dem der Embryo beginnt, seine Zellen für verschiedene Funktionen zu spezialisieren. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass dies kein Zufall, sondern ein wichtiger evolutionärer Mechanismus ist“, sagte Dr. Zhang.
Überraschenderweise steht diese neue Rolle dem üblichen Verhalten von LINE-1 entgegen. Anstatt an neue Stellen im Genom zu springen und potenziell schädliche Mutationen zu verursachen, fördern LINE-1-Elemente in diesem entscheidenden Kontext gezielt die Entwicklung und unterstreichen damit ihre Bedeutung für das frühe menschliche Wachstum.
Diese Grundlagenforschung hat wichtige Auswirkungen auf die Kinderwunschbehandlung und den Einsatz von Stammzellen in der regenerativen Medizin. Sie enthüllt außerdem eine neue Rolle von LINE-1, die bei Erkrankungen mit Beteiligung dieser Elemente, darunter neurologische Erkrankungen und Krebs, untersucht werden kann.
Dr. Anne-Claude Gingras, Direktorin des Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute und Vizepräsidentin für Forschung, sagte: „Diese Studie zeigt, wie viel wir noch über die menschliche Entwicklung und diese rätselhaften genomischen Elemente lernen müssen. Ich gratuliere meinen Kolleginnen und Kollegen zu diesem wichtigen Durchbruch und bin gespannt, was ihre weitere Forschung zutage fördern wird.“
Die Studie wurde von den Canadian Institutes of Health Research, der Great Gulf Homes Charitable Foundation und dem Medicine by Design-Programm der University of Toronto finanziert.
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