Nachrichten | Forschende identifizieren 473 „An-Aus“-Gene, die die personalisierte Medizin grundlegend verändern könnten
Eine in Nature Communications veröffentlichte umfangreiche Studie identifizierte 473 menschliche Gene, die sich wie Schalter verhalten: Sie sind entweder vollständig aktiv oder vollständig inaktiv und zeigen eine gewebespezifische Expression. Diese Erkenntnis eröffnet neue Möglichkeiten, Krankheitsmechanismen zu verstehen und die personalisierte Medizin voranzubringen.
Das An- und Ausschalten von Genen beeinflusst die Gesundheit
Das Team analysierte genomische (DNA), methylomische (DNA-Modifikation) und transkriptomische (RNA-Expression) Daten von 943 Freiwilligen und untersuchte die Expressionsmuster von etwa 19,000 stark exprimierten Genen in 27 menschlichen Geweben.
Es wurden 473 Gene mit einer eindeutigen bimodalen Verteilung gefunden – zwei extreme „An“- und „Aus“-Zustände statt allmählicher Zu- oder Abnahmen. Diese schalterähnliche Expression war eng mit Erkrankungen wie Hautkrankheiten, Stoffwechselerkrankungen, Immunstörungen und Krebs verbunden.
Hormonelle Regulation und DNA-Methylierung bestimmen, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden
Die meisten schalterähnlichen Gene waren gewebespezifisch und wurden durch den Hormonspiegel reguliert. Von 158 solchen Genen im Brustgewebe wurden beispielsweise 157 hauptsächlich bei Frauen exprimiert, was auf eine deutliche Geschlechtsverzerrung hindeutet. Im Gebärmuttergewebe nahm die Expression wichtiger Gene wie TP53INP2 mit zunehmendem Alter ab und könnte mit einer verminderten weiblichen Fruchtbarkeit zusammenhängen.
Bei etwa 8.5% dieser Gene zeigte sich in allen Geweben eine ähnliche Zwei-Zustände-Expression, hauptsächlich aufgrund genetischer Faktoren wie DNA-Varianten, struktureller Varianten oder Funktionsverlust. So hält beispielsweise eine häufige Gendeletion USP32P2 und FAM106A dauerhaft „aus“, was die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen und COVID-19 verschlimmern könnte.
Forschung an Vaginalgewebe: Eine Hormontherapie kann Gene wieder aktivieren
In Vaginalgewebeproben fanden die Forschenden 7 schalterähnliche Gene, die mit einer durch Östrogenmangel verursachten vaginalen Atrophie nach der Menopause verbunden waren. Weitere Experimente zeigten, dass eine Östrogentherapie 5 davon reaktivieren konnte. Dies belegt den engen Zusammenhang zwischen ihrer Expression und Hormonen und deutet darauf hin, dass eine Hormontherapie teilweise durch die Regulation dieser Gene wirkt.
Im Vaginalgewebe galt ALOX12 als „Passagiergen“ – eine Folge der Erkrankung –, während KRT1 ein „Treibergen“ sein könnte, das die Erkrankung verursacht. Damit bieten sich mögliche Ansatzpunkte für künftige Interventionen.
Eine genauere Untersuchung von Schaltergenen könnte die Diagnose und Behandlung von Krankheiten verändern
Forschende konzentrierten sich lange auf Gene mit kontinuierlicher Expression oder allmählichen Veränderungen und übersahen binäre Muster wie bei einem Lichtschalter. Mithilfe von RNA-Sequenzierungsdaten und statistischen Modellen identifizierte diese Studie erstmals systematisch solche schalterähnlichen Gene und schloss damit eine wichtige Forschungslücke.
Für die künftige Forschung wurden zwei Prioritäten empfohlen:
Long-Read-Sequenzierung einsetzen, um verborgene strukturelle Varianten zu finden. Der genetische Mechanismus hinter dem „Aus“-Zustand mancher Gene, etwa GPX1P1, ist weiterhin unklar;
Schaltergene in die Forschung zu Gen-Umwelt-Interaktionen einbeziehen. So könnte beispielsweise eine GSTMI-Deletion in Verbindung mit mütterlichem Rauchen das Asthmarisiko eines Kindes deutlich erhöhen.
Ausblick: Ein weiterer Schritt in Richtung Präzisionsmedizin
Diese Studie ist bislang die größte und umfassendste integrierte Analyse ihrer Art. Durch die Kombination genomischer, methylomischer und transkriptomischer Daten erstellten die Forschenden eine Karte menschlicher Schaltergene.
Obwohl die Studie feststellte, dass „An-Aus“-Zustände auf RNA-Ebene nicht immer Veränderungen auf Proteinebene widerspiegeln, bildet die Erkenntnis dennoch eine solide Grundlage für frühe Warnungen vor Krankheiten, das Screening von Wirkstoffzielen und die Entwicklung personalisierter Behandlungen.
Wenn Forschende bestimmen können, welche Gene Krankheiten auslösen, und diese Informationen mit individuellen Faktoren wie Hormonen, Alter und BMI kombinieren, könnten eine präzisere Krankheitsvorhersage und gezieltere Interventionen möglich werden.
Nachrichten | Forschende identifizieren 473 „An-Aus“-Gene, die die personalisierte Medizin grundlegend verändern könnten
Nachrichten | Forschende identifizieren 473 „An-Aus“-Gene, die die personalisierte Medizin grundlegend verändern könnten
Eine in Nature Communications veröffentlichte umfangreiche Studie identifizierte 473 menschliche Gene, die sich wie Schalter verhalten: Sie sind entweder vollständig aktiv oder vollständig inaktiv und zeigen eine gewebespezifische Expression. Diese Erkenntnis eröffnet neue Möglichkeiten, Krankheitsmechanismen zu verstehen und die personalisierte Medizin voranzubringen.
Das An- und Ausschalten von Genen beeinflusst die Gesundheit
Das Team analysierte genomische (DNA), methylomische (DNA-Modifikation) und transkriptomische (RNA-Expression) Daten von 943 Freiwilligen und untersuchte die Expressionsmuster von etwa 19,000 stark exprimierten Genen in 27 menschlichen Geweben.
Es wurden 473 Gene mit einer eindeutigen bimodalen Verteilung gefunden – zwei extreme „An“- und „Aus“-Zustände statt allmählicher Zu- oder Abnahmen. Diese schalterähnliche Expression war eng mit Erkrankungen wie Hautkrankheiten, Stoffwechselerkrankungen, Immunstörungen und Krebs verbunden.
Hormonelle Regulation und DNA-Methylierung bestimmen, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden
Die meisten schalterähnlichen Gene waren gewebespezifisch und wurden durch den Hormonspiegel reguliert. Von 158 solchen Genen im Brustgewebe wurden beispielsweise 157 hauptsächlich bei Frauen exprimiert, was auf eine deutliche Geschlechtsverzerrung hindeutet. Im Gebärmuttergewebe nahm die Expression wichtiger Gene wie TP53INP2 mit zunehmendem Alter ab und könnte mit einer verminderten weiblichen Fruchtbarkeit zusammenhängen.
Bei etwa 8.5% dieser Gene zeigte sich in allen Geweben eine ähnliche Zwei-Zustände-Expression, hauptsächlich aufgrund genetischer Faktoren wie DNA-Varianten, struktureller Varianten oder Funktionsverlust. So hält beispielsweise eine häufige Gendeletion USP32P2 und FAM106A dauerhaft „aus“, was die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen und COVID-19 verschlimmern könnte.
Forschung an Vaginalgewebe: Eine Hormontherapie kann Gene wieder aktivieren
In Vaginalgewebeproben fanden die Forschenden 7 schalterähnliche Gene, die mit einer durch Östrogenmangel verursachten vaginalen Atrophie nach der Menopause verbunden waren. Weitere Experimente zeigten, dass eine Östrogentherapie 5 davon reaktivieren konnte. Dies belegt den engen Zusammenhang zwischen ihrer Expression und Hormonen und deutet darauf hin, dass eine Hormontherapie teilweise durch die Regulation dieser Gene wirkt.
Im Vaginalgewebe galt ALOX12 als „Passagiergen“ – eine Folge der Erkrankung –, während KRT1 ein „Treibergen“ sein könnte, das die Erkrankung verursacht. Damit bieten sich mögliche Ansatzpunkte für künftige Interventionen.
Eine genauere Untersuchung von Schaltergenen könnte die Diagnose und Behandlung von Krankheiten verändern
Forschende konzentrierten sich lange auf Gene mit kontinuierlicher Expression oder allmählichen Veränderungen und übersahen binäre Muster wie bei einem Lichtschalter. Mithilfe von RNA-Sequenzierungsdaten und statistischen Modellen identifizierte diese Studie erstmals systematisch solche schalterähnlichen Gene und schloss damit eine wichtige Forschungslücke.
Für die künftige Forschung wurden zwei Prioritäten empfohlen:
Long-Read-Sequenzierung einsetzen, um verborgene strukturelle Varianten zu finden. Der genetische Mechanismus hinter dem „Aus“-Zustand mancher Gene, etwa GPX1P1, ist weiterhin unklar;
Schaltergene in die Forschung zu Gen-Umwelt-Interaktionen einbeziehen. So könnte beispielsweise eine GSTMI-Deletion in Verbindung mit mütterlichem Rauchen das Asthmarisiko eines Kindes deutlich erhöhen.
Ausblick: Ein weiterer Schritt in Richtung Präzisionsmedizin
Diese Studie ist bislang die größte und umfassendste integrierte Analyse ihrer Art. Durch die Kombination genomischer, methylomischer und transkriptomischer Daten erstellten die Forschenden eine Karte menschlicher Schaltergene.
Obwohl die Studie feststellte, dass „An-Aus“-Zustände auf RNA-Ebene nicht immer Veränderungen auf Proteinebene widerspiegeln, bildet die Erkenntnis dennoch eine solide Grundlage für frühe Warnungen vor Krankheiten, das Screening von Wirkstoffzielen und die Entwicklung personalisierter Behandlungen.
Wenn Forschende bestimmen können, welche Gene Krankheiten auslösen, und diese Informationen mit individuellen Faktoren wie Hormonen, Alter und BMI kombinieren, könnten eine präzisere Krankheitsvorhersage und gezieltere Interventionen möglich werden.
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