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Actualités | Une étude révèle un nouveau mécanisme expliquant la longévité des ovocytes
Actualités | Une étude révèle un nouveau mécanisme à l’origine de la longévité des ovocytes
Les ovocytes sont des cellules reproductrices immatures qui se développent avant la naissance chez presque tous les mammifères femelles. Les générations futures dépendent de la capacité de cette réserve limitée à survivre sans dommage pendant de nombreuses années. Cette période peut atteindre 18 mois chez la souris et près d’un demi-siècle chez l’être humain, soit la durée moyenne entre la naissance et la ménopause. Le mécanisme qui permet à ces cellules de vivre aussi longtemps est resté longtemps inconnu.
Des chercheurs du Centre de régulation génomique (CRG) de Barcelone ont découvert un nouveau mécanisme expliquant comment les ovocytes restent intacts pendant des décennies malgré une usure et des lésions qui rendraient d’autres types de cellules inopérants. Publiés aujourd’hui dans la revue Cell, ces résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche sur l’infertilité inexpliquée.
Les chercheurs ont étudié les agrégats protéiques, des amas de protéines mal repliées ou endommagées. Sans mécanisme de contrôle, ces substances nocives s’accumulent dans le cytoplasme et deviennent très toxiques. On sait que les agrégats protéiques s’accumulent dans les neurones et sont associés à plusieurs maladies neurodégénératives. Les cellules les éliminent généralement à l’aide d’enzymes spécialisées. Elles peuvent aussi se diviser en deux nouvelles cellules, en concentrant les agrégats dans l’une et en épargnant l’autre.
Les ovocytes sont différents. Leur longévité les empêche de disperser les substances toxiques par division cellulaire. La dégradation continue des agrégats protéiques n’est pas viable, car elle exige une quantité d’énergie considérable qui peut ne pas être disponible. Après la rencontre avec le spermatozoïde, les ovocytes doivent également transmettre la totalité de leur cytoplasme à l’embryon et tendent donc à réduire leur activité métabolique. Cela évite la formation de sous-produits susceptibles d’endommager l’ADN maternel et de compromettre la future capacité reproductive, mais rend les ovocytes particulièrement vulnérables aux protéines mal repliées ou endommagées.
La Dre Elvan Böke, responsable du groupe Biologie des ovocytes et dormance cellulaire du CRG, explique : "Comparées aux milliers d’articles consacrés à l’agrégation des protéines dans les neurones, les recherches sur la manière dont les ovocytes de mammifères y font face sont presque inexistantes, alors qu’ils sont confrontés aux mêmes problèmes de longévité et d’absence de division."
"Nous voulions comprendre comment les ovocytes gèrent ces protéines mal repliées ou endommagées", ajoute la Dre Böke.
Une "équipe de nettoyage" en patrouille
L’équipe de la Dre Böke, dirigée par le Dr Gabriele Zaffagnini, a recueilli des milliers d’ovocytes immatures, d’ovules matures et d’embryons précoces chez des souris adultes. À l’aide de colorants spéciaux et d’imagerie de cellules vivantes, elle a observé les agrégats protéiques en temps réel. Elle a également utilisé la microscopie électronique pour examiner les détails nanométriques à l’intérieur des cellules. Ces travaux ont duré cinq ans et demi.
Les chercheurs ont découvert dans les ovocytes des structures spécialisées qu’ils ont appelées assemblages vésiculaires endolysosomaux (ELVA). Environ 50 par ovocyte se déplacent dans le cytoplasme, capturent et retiennent les agrégats protéiques afin de les rendre inoffensifs. Les chercheurs décrivent les ELVA comme des "super-organites", car il s’agit de réseaux composés de nombreux éléments cellulaires différents qui fonctionnent comme une seule unité.
L’étude a mis en évidence une étape déterminante de la maturation ovocytaire, lorsque l’ovocyte devient un ovule mature prêt pour l’ovulation et une éventuelle fécondation. Les ELVA se déplacent alors vers la surface de la cellule et dégradent les agrégats protéiques, réalisant ainsi un nettoyage en profondeur du cytoplasme. C’était la première fois que cette stratégie particulière d’élimination des agrégats protéiques par l’ovocyte était observée.
"Lors de la fécondation, l’ovocyte doit transmettre tout son cytoplasme à l’embryon. Il ne peut donc pas laisser les déchets s’accumuler au risque de compromettre sa fonction. Les ELVA agissent comme un réseau sophistiqué d’élimination des déchets ou une équipe de nettoyage qui patrouille dans le cytoplasme afin qu’aucun agrégat ne circule librement. Ils retiennent les agrégats jusqu’à ce que l’ovocyte soit prêt à tous les éliminer en une seule fois. Cette stratégie est efficace et peu énergivore", explique le Dr Gabriele Zaffagnini.
Les agrégats protéiques pourraient provoquer une infertilité
La fertilité diminue avec l’âge, et la mauvaise qualité des ovocytes est l’une des principales causes d’infertilité féminine. Les taux d’infertilité augmentent également dans le monde, en partie parce que les projets parentaux sont plus tardifs. Comprendre comment les ovocytes restent sains et pourquoi ces stratégies échouent avec l’âge est essentiel pour mieux cerner l’infertilité inexpliquée et mettre au point de nouveaux traitements.
Les résultats suggèrent que les agrégats protéiques peuvent altérer la qualité des ovules et des embryons. Le blocage expérimental de la dégradation des agrégats protéiques par les ELVA pendant la maturation ovocytaire a produit des ovules défectueux. Lorsque les chercheurs sont intervenus pour "forcer" les embryons à hériter de protéines agrégées, 3/5 (60%) n’ont pas achevé leur développement précoce.
La Dre Böke conclut : "Traditionnellement, de nombreuses études se sont concentrées sur un aspect limité de la baisse de qualité des ovocytes : la méiose et l’aneuploïdie. Toutefois, une analyse récente de 11,000 transferts d’embryons a montré que d’autres facteurs inconnus expliquent principalement le déclin de la fertilité féminine lié à l’âge. Nos travaux ouvrent une piste prometteuse pour déterminer si la dégradation des protéines et sa régulation dans les ovocytes peuvent expliquer la détérioration de la santé embryonnaire avec l’âge."
Les neurones sont un autre type de cellules à longue durée de vie qui ne se divisent pas et doivent gérer les agrégats protéiques. L’accumulation de ces substances nocives est associée à plusieurs maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer. Des structures similaires aux ELVA existent-elles aussi dans les neurones et d’autres types de cellules ? Cette étude ouvre des pistes de recherche au-delà de la reproduction.
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