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Actualités | Une équipe de Karolinska identifie de nouveaux gènes susceptibles d’aider à prévenir la fragilité chez les personnes âgées
Actualités | Une équipe de Karolinska découvre de nouveaux gènes susceptibles d’aider à prévenir la fragilité chez les personnes âgées
Une nouvelle étude du Karolinska Institutet en Suède, publiée dans la revue Nature Aging, a pour la première fois mis en évidence plusieurs variants génétiques associés à la fragilité chez les personnes âgées en combinant une analyse génomique à grande échelle et la protéomique. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour la prédiction et la prise en charge précoces du déclin fonctionnel lié à l’âge.
La fragilité : un phénotype clinique majeur du vieillissement
Le vieillissement est un processus complexe qui s’accompagne d’un déclin progressif de multiples fonctions physiologiques. La fragilité en est un phénotype clinique majeur, caractérisé par une moindre résilience qui rend les personnes plus vulnérables aux chutes, aux infections, aux hospitalisations et même au décès.
Il n’existe actuellement aucun étalon de référence unique pour mesurer la fragilité. Ces dernières années, le « Hospital Frailty Risk Score » (HFRS) a été conçu pour évaluer les populations à risque. Il recoupe dans une certaine mesure les modèles traditionnels de l’« indice de fragilité » et du « phénotype de fragilité », mais accorde davantage d’importance à la valeur clinique des données diagnostiques médicales.
Conception de l’étude : analyse génétique à grande échelle de populations de plusieurs pays
L’équipe de recherche a d’abord mené une étude d’association pangénomique dans FinnGen, la base nationale de données génétiques de Finlande, qui contient plus de 500,000 dossiers génétiques et médicaux, afin d’identifier les variants génétiques associés à la fragilité. Elle a ensuite validé les résultats dans la UK Biobank, qui comprend plus de 400,000 échantillons génétiques, et les a intégrés à l’aide de scores de risque polygénique (PRS) et d’une méta-analyse. L’étude a également inclus des analyses d’expression au niveau protéique et de colocalisation afin de rechercher d’éventuels gènes causaux.
Principaux résultats : 53 variants génétiques associés à la fragilité
Cinquante-trois variants significatifs ont été associés à la fragilité, dont 45 signalés pour la première fois ; ces variants correspondaient à 41 gènes, dont 6 n’avaient jamais été associés auparavant à ce trouble.
L’analyse de colocalisation a permis d’identifier plusieurs gènes causaux candidats, notamment CHST9, C6orf106 (ILRUN), KHK, MET, APOE, CGREF1 et PPP6C.
CHST9 : code une enzyme clé de la transduction des signaux intercellulaires
C6orf106 (ILRUN) : régule l’inflammation et le métabolisme lipidique
CGREF1 : associé au cycle cellulaire et à l’adhésion
APOE : gène important dans la maladie d’Alzheimer
PPP6C : intervient dans la régulation de la voie NF-kappa-B
Malgré la diversité de leurs fonctions, les données polygéniques soulignent collectivement le rôle central de la régulation immuno-inflammatoire, des interactions cellulaires et des mécanismes d’adhésion dans l’apparition de la fragilité.
L’analyse de l’expression protéique a montré que des taux élevés de CGREF1 et de NECTIN2, ainsi que des taux réduits de MET et d’APOC1, étaient associés à un risque accru de fragilité.
L’analyse d’enrichissement par type cellulaire a révélé une forte expression de ces gènes dans plusieurs régions cérébrales, notamment le système limbique, le cerveau et le cervelet, ce qui souligne davantage le rôle du système nerveux central dans l’apparition de la fragilité.
Intérêt clinique : de nouvelles possibilités de prédiction et de prise en charge précoces
L’étude a montré que les scores de risque polygénique fondés sur le HFRS peuvent prédire efficacement le risque de fragilité, la fragilité précoce, la mortalité et le risque d’hospitalisation. Les chercheurs ont estimé l’héritabilité de la fragilité à environ 6%, un résultat proche de ceux obtenus avec d’autres méthodes d’évaluation.
Cela signifie que si les personnes à haut risque pouvaient être repérées dès l’âge mûr grâce à des scores de risque génétique, des changements ciblés du mode de vie ou des interventions pourraient retarder, voire prévenir, l’apparition de la fragilité.
Limites et perspectives
L’équipe de recherche a indiqué que les résultats de validation obtenus dans la UK Biobank étaient moins probants que ceux de la base de données finlandaise, peut-être en raison de différences dans l’origine des échantillons : FinnGen inclut des cohortes nationales et des patients hospitalisés, tandis que la UK Biobank se compose principalement de participants volontaires et présente une incidence globale de la fragilité généralement plus faible.
De futures recherches devront approfondir le rôle des réponses immuno-inflammatoires et du système nerveux dans l’apparition de la « fragilité cognitive » et favoriser l’utilisation de la prédiction du risque génétique en pratique clinique.
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