Berita | Inhibitor HDAC: Terobosan Kontrasepsi Pria Nonhormonal
Survei terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar pria di Amerika Serikat tertarik pada obat kontrasepsi pria, tetapi pilihan saat ini terbatas pada kondom, yang dapat tidak andal, atau vasektomi invasif. Upaya terbaru untuk mengembangkan obat yang mencegah produksi, pematangan, atau pembuahan sperma hanya memiliki keberhasilan terbatas dan sering memberikan perlindungan tidak lengkap atau menimbulkan efek samping serius. Karena perkembangan sperma sangat kompleks, peneliti kesulitan menemukan titik intervensi yang aman dan efektif, sehingga terdapat kebutuhan mendesak akan metode kontrasepsi pria baru.
Ilmuwan di Salk Institute kini telah mengidentifikasi cara baru, nonhormonal, dan reversibel untuk menghentikan produksi sperma. Diterbitkan pada Februari 20, 2024, dalam Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), studi ini mengidentifikasi kompleks protein baru yang mengatur ekspresi gen selama produksi sperma. Perlakuan pada tikus jantan dengan inhibitor HDAC (histone deacetylase) yang sudah ada mengganggu kompleks tersebut dan mencegah fertilitas tanpa memengaruhi libido.
“Sebagian besar kontrasepsi pria eksperimental menggunakan pendekatan kuat untuk menghambat produksi sperma, sedangkan pendekatan kami lebih halus,” kata Profesor Ronald Evans, direktur Gene Expression Laboratory milik Salk. “Hal itu menjadikannya pendekatan terapeutik yang menjanjikan dan kami berharap dapat segera maju ke uji klinis pada manusia.”
Latar Belakang dan Temuan
Tubuh menghasilkan jutaan sperma baru setiap hari. Untuk melakukannya, sel punca sperma di testis terus bereplikasi hingga menerima sinyal untuk mulai menjadi sperma, suatu proses yang disebut spermatogenesis. Sinyal tersebut berasal dari asam retinoat, metabolit vitamin A. Asam retinoat berikatan dengan reseptor dalam sel dan memulai program genetik kompleks yang mengubah sel punca menjadi sperma matang.
Ilmuwan Salk menemukan bahwa reseptor asam retinoat harus berikatan dengan protein yang disebut SMRT, mediator pembungkaman reseptor asam retinoat dan hormon tiroid, agar proses tersebut berjalan dengan benar. SMRT kemudian merekrut HDAC, membentuk kompleks protein yang mengoordinasikan ekspresi gen untuk produksi sperma.
Penelitian sebelumnya mencoba menghentikan produksi sperma dengan memblokir langsung asam retinoat atau reseptornya. Namun, asam retinoat penting bagi beberapa sistem organ, sehingga pemblokirannya di seluruh tubuh menyebabkan berbagai efek samping. Inilah alasan banyak studi dan uji coba sebelumnya gagal menghasilkan obat yang layak. Evans dan rekan-rekannya mengusulkan penargetan molekul hilir dari asam retinoat untuk efek yang lebih spesifik.
Terobosan Farmakologis
Para peneliti mula-mula mempelajari galur tikus hasil rekayasa genetika yang telah dikembangkan sebelumnya, dengan mutasi pada protein SMRT yang mencegahnya berikatan dengan reseptor asam retinoat. Tanpa interaksi ini, tikus tidak dapat menghasilkan sperma matang, tetapi kadar testosteron dan perilaku kawinnya tetap normal, yang menunjukkan bahwa libido tidak terpengaruh.
Untuk menentukan apakah hasil genetik ini dapat direproduksi secara farmakologis, para peneliti memberikan MS-275, inhibitor HDAC oral yang mendapat status terobosan dari FDA, kepada tikus normal. Dengan menghambat aktivitas kompleks SMRT–reseptor asam retinoat–HDAC, obat tersebut berhasil menghentikan produksi sperma tanpa efek samping yang jelas.
Temuan penting lainnya adalah fertilitas pulih sepenuhnya dalam 60 hari setelah pengobatan dihentikan, dan keturunannya berkembang normal. Para peneliti mengatakan bahwa penargetan molekul hilir dari asam retinoat merupakan kunci reversibilitas.
“Semuanya bergantung pada waktu,” kata Dr. Michael Downes dari Salk Institute. “Saat kami menambahkan obat, sel punca kehilangan sinkronisasi dengan denyut asam retinoat dan produksi sperma berhenti. Setelah obat dihentikan, sel punca dapat kembali tersinkronisasi dengan denyut tersebut dan produksi sperma dimulai kembali.”
Para peneliti mencatat bahwa obat ini tidak merusak sel punca sperma maupun integritas genomiknya. Selama pengobatan, sel tersebut terus memperbarui diri sebagai sel punca; setelah penghentian, sel tersebut kembali mampu berdiferensiasi menjadi sperma matang.
Kesimpulan
“Ketika kami menemukan SMRT dan menciptakan galur tikus ini, kami tidak sedang mencoba mengembangkan kontrasepsi pria. Namun, ketika melihat bahwa fertilitas terhambat, kami dapat mengikuti bukti ilmiah menuju terapi potensial,” kata penulis pertama Suk-Hyun Hong, peneliti di Salk Institute.
Sumber:
Dikumpulkan secara daring
Diterbitkan 2024-08-05
Artikel ini disusun dengan bantuan AI dan ditinjau oleh tim editorial sebelum diterbitkan.
Berita | Inhibitor HDAC: Terobosan Kontrasepsi Pria Nonhormonal
Berita | Inhibitor HDAC: Terobosan Kontrasepsi Pria Nonhormonal
Survei terbaru menunjukkan bahwa sebagian besar pria di Amerika Serikat tertarik pada obat kontrasepsi pria, tetapi pilihan saat ini terbatas pada kondom, yang dapat tidak andal, atau vasektomi invasif. Upaya terbaru untuk mengembangkan obat yang mencegah produksi, pematangan, atau pembuahan sperma hanya memiliki keberhasilan terbatas dan sering memberikan perlindungan tidak lengkap atau menimbulkan efek samping serius. Karena perkembangan sperma sangat kompleks, peneliti kesulitan menemukan titik intervensi yang aman dan efektif, sehingga terdapat kebutuhan mendesak akan metode kontrasepsi pria baru.
Ilmuwan di Salk Institute kini telah mengidentifikasi cara baru, nonhormonal, dan reversibel untuk menghentikan produksi sperma. Diterbitkan pada Februari 20, 2024, dalam Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), studi ini mengidentifikasi kompleks protein baru yang mengatur ekspresi gen selama produksi sperma. Perlakuan pada tikus jantan dengan inhibitor HDAC (histone deacetylase) yang sudah ada mengganggu kompleks tersebut dan mencegah fertilitas tanpa memengaruhi libido.
“Sebagian besar kontrasepsi pria eksperimental menggunakan pendekatan kuat untuk menghambat produksi sperma, sedangkan pendekatan kami lebih halus,” kata Profesor Ronald Evans, direktur Gene Expression Laboratory milik Salk. “Hal itu menjadikannya pendekatan terapeutik yang menjanjikan dan kami berharap dapat segera maju ke uji klinis pada manusia.”
Latar Belakang dan Temuan
Tubuh menghasilkan jutaan sperma baru setiap hari. Untuk melakukannya, sel punca sperma di testis terus bereplikasi hingga menerima sinyal untuk mulai menjadi sperma, suatu proses yang disebut spermatogenesis. Sinyal tersebut berasal dari asam retinoat, metabolit vitamin A. Asam retinoat berikatan dengan reseptor dalam sel dan memulai program genetik kompleks yang mengubah sel punca menjadi sperma matang.
Ilmuwan Salk menemukan bahwa reseptor asam retinoat harus berikatan dengan protein yang disebut SMRT, mediator pembungkaman reseptor asam retinoat dan hormon tiroid, agar proses tersebut berjalan dengan benar. SMRT kemudian merekrut HDAC, membentuk kompleks protein yang mengoordinasikan ekspresi gen untuk produksi sperma.
Penelitian sebelumnya mencoba menghentikan produksi sperma dengan memblokir langsung asam retinoat atau reseptornya. Namun, asam retinoat penting bagi beberapa sistem organ, sehingga pemblokirannya di seluruh tubuh menyebabkan berbagai efek samping. Inilah alasan banyak studi dan uji coba sebelumnya gagal menghasilkan obat yang layak. Evans dan rekan-rekannya mengusulkan penargetan molekul hilir dari asam retinoat untuk efek yang lebih spesifik.
Terobosan Farmakologis
Para peneliti mula-mula mempelajari galur tikus hasil rekayasa genetika yang telah dikembangkan sebelumnya, dengan mutasi pada protein SMRT yang mencegahnya berikatan dengan reseptor asam retinoat. Tanpa interaksi ini, tikus tidak dapat menghasilkan sperma matang, tetapi kadar testosteron dan perilaku kawinnya tetap normal, yang menunjukkan bahwa libido tidak terpengaruh.
Untuk menentukan apakah hasil genetik ini dapat direproduksi secara farmakologis, para peneliti memberikan MS-275, inhibitor HDAC oral yang mendapat status terobosan dari FDA, kepada tikus normal. Dengan menghambat aktivitas kompleks SMRT–reseptor asam retinoat–HDAC, obat tersebut berhasil menghentikan produksi sperma tanpa efek samping yang jelas.
Temuan penting lainnya adalah fertilitas pulih sepenuhnya dalam 60 hari setelah pengobatan dihentikan, dan keturunannya berkembang normal. Para peneliti mengatakan bahwa penargetan molekul hilir dari asam retinoat merupakan kunci reversibilitas.
“Semuanya bergantung pada waktu,” kata Dr. Michael Downes dari Salk Institute. “Saat kami menambahkan obat, sel punca kehilangan sinkronisasi dengan denyut asam retinoat dan produksi sperma berhenti. Setelah obat dihentikan, sel punca dapat kembali tersinkronisasi dengan denyut tersebut dan produksi sperma dimulai kembali.”
Para peneliti mencatat bahwa obat ini tidak merusak sel punca sperma maupun integritas genomiknya. Selama pengobatan, sel tersebut terus memperbarui diri sebagai sel punca; setelah penghentian, sel tersebut kembali mampu berdiferensiasi menjadi sperma matang.
Kesimpulan
“Ketika kami menemukan SMRT dan menciptakan galur tikus ini, kami tidak sedang mencoba mengembangkan kontrasepsi pria. Namun, ketika melihat bahwa fertilitas terhambat, kami dapat mengikuti bukti ilmiah menuju terapi potensial,” kata penulis pertama Suk-Hyun Hong, peneliti di Salk Institute.
Sumber:
Dikumpulkan secara daring