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Actualité | Inhibiteurs d’HDAC : une avancée majeure dans la contraception masculine non hormonale
Actualités | Inhibiteurs d’HDAC : une avancée majeure dans la contraception masculine non hormonale
Des enquêtes récentes montrent que la plupart des hommes aux États-Unis s’intéressent à une contraception médicamenteuse masculine, mais les options actuelles se limitent aux préservatifs, qui peuvent manquer de fiabilité, ou à la vasectomie, une intervention invasive. Les récentes tentatives visant à mettre au point des médicaments qui empêchent la production, la maturation ou la fécondation des spermatozoïdes ont eu un succès limité et n’ont souvent offert qu’une protection incomplète ou ont provoqué des effets indésirables graves. Le développement des spermatozoïdes étant extrêmement complexe, les chercheurs ont eu du mal à trouver des cibles d’intervention sûres et efficaces, d’où le besoin urgent de nouvelles méthodes de contraception masculine.
Des scientifiques du Salk Institute ont désormais identifié une nouvelle méthode non hormonale et réversible pour interrompre la production de spermatozoïdes. Publiée le 20 février 2024 dans Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), l’étude a identifié un nouveau complexe protéique qui régule l’expression des gènes pendant la production des spermatozoïdes. Le traitement de souris mâles par un inhibiteur existant d’HDAC (histone désacétylase) a perturbé ce complexe et empêché la fertilité sans affecter la libido.
« La plupart des contraceptifs masculins expérimentaux recourent à une approche brutale pour bloquer la production de spermatozoïdes, tandis que la nôtre est plus subtile », a déclaré le professeur Ronald Evans, directeur du laboratoire d’expression génétique du Salk Institute. « Cela en fait une approche thérapeutique prometteuse qui, nous l’espérons, passera bientôt aux essais cliniques chez l’humain. »
Contexte et résultats
L’organisme produit chaque jour des millions de nouveaux spermatozoïdes. Pour cela, les cellules souches spermatogoniales des testicules se répliquent continuellement jusqu’à recevoir le signal qui déclenche leur transformation en spermatozoïdes, un processus appelé spermatogenèse. Ce signal provient de l’acide rétinoïque, un métabolite de la vitamine A. L’acide rétinoïque se lie à des récepteurs cellulaires et déclenche un programme génétique complexe qui transforme les cellules souches en spermatozoïdes matures.
Les scientifiques du Salk Institute ont découvert que, pour que ce processus fonctionne correctement, les récepteurs de l’acide rétinoïque doivent se lier à une protéine appelée SMRT, le médiateur de silençage des récepteurs de l’acide rétinoïque et des hormones thyroïdiennes. SMRT recrute ensuite l’HDAC, formant ainsi un complexe protéique qui coordonne l’expression des gènes nécessaire à la production des spermatozoïdes.
Des recherches antérieures avaient tenté d’arrêter la production de spermatozoïdes en bloquant directement l’acide rétinoïque ou ses récepteurs. Cependant, l’acide rétinoïque est essentiel à plusieurs systèmes organiques ; son blocage dans tout l’organisme entraîne donc de nombreux effets indésirables. C’est pourquoi de nombreuses études et de nombreux essais antérieurs n’ont pas permis d’obtenir un médicament viable. Evans et ses collègues ont proposé de cibler une molécule située en aval de l’acide rétinoïque afin d’obtenir un effet plus spécifique.
Une avancée pharmacologique
Les chercheurs ont d’abord étudié une lignée de souris génétiquement modifiées, mise au point précédemment, porteuse d’une mutation de la protéine SMRT qui l’empêchait de se lier aux récepteurs de l’acide rétinoïque. Sans cette interaction, les souris ne pouvaient pas produire de spermatozoïdes matures, mais leur taux de testostérone et leur comportement d’accouplement restaient normaux, ce qui indiquait que leur libido n’était pas affectée.
Pour déterminer si ce résultat génétique pouvait être reproduit par voie pharmacologique, les chercheurs ont traité des souris normales avec le MS-275, un inhibiteur oral d’HDAC ayant obtenu de la FDA le statut de thérapie innovante. En bloquant l’activité du complexe SMRT–récepteur de l’acide rétinoïque–HDAC, le médicament a réussi à arrêter la production de spermatozoïdes sans effet indésirable manifeste.
Autre résultat notable : la fertilité est revenue intégralement dans les 60 jours suivant l’arrêt du traitement, et la descendance s’est développée normalement. Selon les chercheurs, le ciblage d’une molécule située en aval de l’acide rétinoïque était essentiel à cette réversibilité.
« Tout est une question de synchronisation », a déclaré le Dr Michael Downes du Salk Institute. « Lorsque nous administrons le médicament, les cellules souches se désynchronisent des impulsions d’acide rétinoïque et la production de spermatozoïdes s’arrête. Une fois le médicament retiré, les cellules souches peuvent se resynchroniser avec ces impulsions et la production de spermatozoïdes reprend. »
Les chercheurs ont indiqué que le médicament n’endommageait ni les cellules souches spermatogoniales ni l’intégrité de leur génome. Pendant le traitement, ces cellules ont continué à se renouveler en tant que cellules souches ; après son arrêt, elles ont retrouvé leur capacité à se différencier en spermatozoïdes matures.
Conclusion
« Lorsque nous avons découvert SMRT et créé cette lignée de souris, nous ne cherchions pas à mettre au point un contraceptif masculin. Mais lorsque nous avons constaté que la fertilité était bloquée, nous avons pu suivre les données scientifiques vers un traitement potentiel », a déclaré Suk-Hyun Hong, premier auteur de l’étude et chercheur au Salk Institute.
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