Новости | Как мужчины сохраняют способность вырабатывать сперматозоиды? Ответ может заключаться в ферменте DOT1L

Новости | Как мужчины сохраняют способность вырабатывать сперматозоиды? Ответ может заключаться в ферменте DOT1L

Репродуктивная биология мужчин и женщин принципиально различается: женщины рождаются с запасом яйцеклеток на всю жизнь, а мужчины непрерывно производят новые сперматозоиды во взрослом возрасте. Это обновление зависит от особых клеток, называемых сперматогониальными стволовыми клетками (SSC). Однако то, как SSC сохраняют способность к самообновлению, оставалось неясным.

Команда Школы ветеринарной медицины Пенсильванского университета опубликовала в журнале Genes & Development исследование, в котором DOT1L назван ключевым фактором самообновления стволовых клеток. Это открытие может изменить исследования сперматогенеза и потенциально поддержать попытки создавать сперматозоиды в лаборатории с нуля.

Исследование возглавил Джереми Ван, Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor в Penn Vet.

«Мы почти случайно обнаружили роль DOT1L», — сказал профессор Ван. Ученым уже было известно, что DOT1L широко представлен во многих типах клеток и может регулировать экспрессию генов. Ранние эксперименты показали, что эмбрионы мышей не выживали, если DOT1L отсутствовал во всех клетках. Поэтому команда удалила ген только в половых клетках мышей, чтобы изучить его специфическое влияние на репродукцию.

Результаты оказались неожиданными. Мыши выглядели здоровыми, но после первого цикла сперматогенеза их сперматогониальные стволовые клетки быстро истощались и больше не могли производить новые сперматозоиды. Развитие сперматозоидов у мышей без DOT1L постепенно нарушалось: сначала они не могли производить сперматогонии, затем снижалось число сперматоцитов, а в итоге исчезали круглые сперматиды и зрелые сперматозоиды.

Дополнительные эксперименты подтвердили этот результат. Когда ученые отключали DOT1L у взрослых мышей, производство сперматозоидов снова постепенно снижалось. В совокупности результаты показывают, что DOT1L необходим для самообновления сперматогониальных стволовых клеток; без него эти клетки не могут поддерживать функцию в долгосрочной перспективе.

Ранее DOT1L в основном изучали в связи с лейкозом. Это гистонметилтрансфераза, регулирующая экспрессию генов путем добавления метильных групп к гистонам. Чтобы проверить, действует ли этот механизм и при сперматогенезе, команда Вана использовала химический ингибитор, блокирующий ферментативную активность DOT1L. Заблокированные сперматогониальные стволовые клетки производили значительно меньше сперматогоний, а после трансплантации здоровым мышам их стволовая активность снижалась почти наполовину.

Исследователи также обнаружили, что DOT1L может действовать, активируя семейство генов Hoxc — группу транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию ключевых генов. «Мы считаем, что DOT1L усиливает экспрессию транскрипционных факторов Hoxc посредством метилирования, а эти факторы могут поддерживать дальнейшее самообновление сперматогониальных стволовых клеток», — сказал Ван.

Он добавил: «Наша долгосрочная цель — овладеть ключевыми факторами, такими как DOT1L, чтобы перепрограммировать соматические клетки и в конечном итоге получать половые клетки в культуре посредством гаметогенеза in vitro. Создание сперматогониальных стволовых клеток и преодоление мейоза, начиная со взрослых клеток, — одно из наиболее перспективных направлений репродуктивной медицины».

Источник материала:

Собрано в интернете