ニュース｜男性はどのように精子を作り続けるのか？ 答えは酵素DOT1Lにあるかもしれません
男性と女性の生殖生物学には根本的な違いがあります。女性は一生分の卵子を持って生まれる一方、男性は成人期を通じて新しい精子を継続的に作り出します。この更新は、精原幹細胞（SSC）と呼ばれる特殊な細胞に依存しています。しかし、SSCが自己複製能力をどのように維持しているかは、これまで明らかではありませんでした。
ペンシルベニア大学獣医学部の研究チームはこのたび、Genes & Development誌において、DOT1Lが幹細胞の自己複製に重要な因子であることを示す研究を発表しました。この発見は、精子形成研究を変え、将来的には実験室で精子を一から作製する取り組みを支える可能性があります。
この研究は、ペン獣医学部のRalph L. Brinster President's Distinguished ProfessorであるJeremy Wangが主導しました。
「DOT1Lの役割は、やや偶然に発見しました」とWang教授は述べています。科学者たちはすでに、DOT1Lが多くの細胞種に広く存在し、遺伝子発現を調節できることを知っていました。以前の実験では、すべての細胞でDOT1Lが欠損するとマウス胚は生存できないことが示されていました。そこで研究チームは、その生殖への特異的な影響を調べるため、マウスの生殖細胞でのみこの遺伝子を欠失させました。
結果は予想外でした。マウスは健康に見えましたが、最初の精子形成後、精原幹細胞は急速に枯渇し、新しい精子を作れなくなりました。DOT1Lを欠くマウスでは、精子の発生が進行性に障害されました。まず精原細胞を作れなくなり、次に精母細胞数が減少し、最終的には円形精子細胞と成熟精子が消失しました。
追加実験により、この結果が確認されました。科学者たちが成体マウスでDOT1Lをオフにすると、精子産生は再び進行性に低下しました。これらの結果は、DOT1Lが精原幹細胞の自己複製に不可欠であり、これがなければ幹細胞は長期的な機能を維持できないことを示しています。
DOT1Lは、これまで主に白血病で研究されてきました。これはヒストンにメチル基を付加して遺伝子発現を調節するヒストンメチル化酵素です。この機構が精子形成にも当てはまるかを検証するため、Wangのチームは化学的阻害剤でDOT1Lの酵素活性を阻害しました。阻害された精原幹細胞が作る精原細胞は大幅に少なく、健康なマウスへ移植後には、その幹細胞活性はほぼ半減しました。
研究者らはさらに、DOT1Lが重要な遺伝子の発現を調節する転写因子群であるHoxc遺伝子ファミリーを活性化して働く可能性を見いだしました。「DOT1Lはメチル化を通じてHoxc転写因子の発現を高め、これらの因子が精原幹細胞の継続的な更新を促進する可能性があると考えています」とWangは述べました。
彼は次のように付け加えました。「私たちの長期的な目標は、DOT1Lのような重要因子を解明し、体細胞を再プログラムして、最終的に体外配偶子形成によって培養下で生殖細胞を作製することです。成人細胞から始め、精原幹細胞の作製と減数分裂の両方を乗り越えることは、生殖医療における最も有望な最前線の一つです。」
記事の出典：
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男性と女性の生殖生物学には根本的な違いがあります。女性は一生分の卵子を持って生まれる一方、男性は成人期を通じて新しい精子を継続的に作り出します。この更新は、精原幹細胞（SSC）と呼ばれる特殊な細胞に依存しています。しかし、SSCが自己複製能力をどのように維持しているかは、これまで明らかではありませんでした。
ペンシルベニア大学獣医学部の研究チームはこのたび、Genes & Development誌において、DOT1Lが幹細胞の自己複製に重要な因子であることを示す研究を発表しました。この発見は、精子形成研究を変え、将来的には実験室で精子を一から作製する取り組みを支える可能性があります。
この研究は、ペン獣医学部のRalph L. Brinster President's Distinguished ProfessorであるJeremy Wangが主導しました。
「DOT1Lの役割は、やや偶然に発見しました」とWang教授は述べています。科学者たちはすでに、DOT1Lが多くの細胞種に広く存在し、遺伝子発現を調節できることを知っていました。以前の実験では、すべての細胞でDOT1Lが欠損するとマウス胚は生存できないことが示されていました。そこで研究チームは、その生殖への特異的な影響を調べるため、マウスの生殖細胞でのみこの遺伝子を欠失させました。
結果は予想外でした。マウスは健康に見えましたが、最初の精子形成後、精原幹細胞は急速に枯渇し、新しい精子を作れなくなりました。DOT1Lを欠くマウスでは、精子の発生が進行性に障害されました。まず精原細胞を作れなくなり、次に精母細胞数が減少し、最終的には円形精子細胞と成熟精子が消失しました。
追加実験により、この結果が確認されました。科学者たちが成体マウスでDOT1Lをオフにすると、精子産生は再び進行性に低下しました。これらの結果は、DOT1Lが精原幹細胞の自己複製に不可欠であり、これがなければ幹細胞は長期的な機能を維持できないことを示しています。
DOT1Lは、これまで主に白血病で研究されてきました。これはヒストンにメチル基を付加して遺伝子発現を調節するヒストンメチル化酵素です。この機構が精子形成にも当てはまるかを検証するため、Wangのチームは化学的阻害剤でDOT1Lの酵素活性を阻害しました。阻害された精原幹細胞が作る精原細胞は大幅に少なく、健康なマウスへ移植後には、その幹細胞活性はほぼ半減しました。
研究者らはさらに、DOT1Lが重要な遺伝子の発現を調節する転写因子群であるHoxc遺伝子ファミリーを活性化して働く可能性を見いだしました。「DOT1Lはメチル化を通じてHoxc転写因子の発現を高め、これらの因子が精原幹細胞の継続的な更新を促進する可能性があると考えています」とWangは述べました。
彼は次のように付け加えました。「私たちの長期的な目標は、DOT1Lのような重要因子を解明し、体細胞を再プログラムして、最終的に体外配偶子形成によって培養下で生殖細胞を作製することです。成人細胞から始め、精原幹細胞の作製と減数分裂の両方を乗り越えることは、生殖医療における最も有望な最前線の一つです。」
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