Nachrichten | Studie enthüllt neuen Mechanismus für die Langlebigkeit von Oozyten
Oozyten sind unreife Eizellen, die sich bei fast allen weiblichen Säugetieren vor der Geburt entwickeln. Künftige Generationen sind darauf angewiesen, dass dieser begrenzte Vorrat viele Jahre lang unbeschädigt bleibt. Bei Mäusen kann dies bis zu 18 Monate und beim Menschen fast ein halbes Jahrhundert dauern – die durchschnittliche Zeit von der Geburt bis zur Menopause. Wie diese Zellen eine solche Langlebigkeit erreichen, war lange unbekannt.
Forschende am Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona entdeckten einen neuen Mechanismus, der erklärt, wie Oozyten trotz Abnutzung und Schäden, die andere Zelltypen funktionsunfähig machen würden, jahrzehntelang intakt bleiben. Die heute in Cell veröffentlichten Ergebnisse eröffnen ein neues Forschungsgebiet zur ungeklärten Unfruchtbarkeit.
Die Forschenden untersuchten Proteinaggregate – Ansammlungen fehlgefalteter oder beschädigter Proteine. Wenn sie nicht kontrolliert werden, sammeln sich diese schädlichen Substanzen im Zytoplasma an und werden hochgiftig. Proteinaggregate häufen sich bekanntermaßen in Neuronen an und stehen mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang. Zellen beseitigen sie normalerweise, indem sie sie mit spezialisierten Enzymen abbauen. Sie können sich auch in zwei neue Zellen teilen, wobei die Aggregate in einer Zelle konzentriert werden und die andere verschont bleibt.
Oozyten sind anders. Aufgrund ihrer Langlebigkeit können sie giftiges Material nicht durch Zellteilung verteilen. Ein ständiger Abbau von Proteinaggregaten ist nicht praktikabel, weil er viel Energie erfordert, die möglicherweise nicht verfügbar ist. Oozyten müssen dem Embryo nach der Verschmelzung mit einem Spermium außerdem ihr gesamtes Zytoplasma zur Verfügung stellen und reduzieren daher ihre Stoffwechselaktivität. Dadurch werden Nebenprodukte vermieden, die die mütterliche DNA schädigen und den künftigen Fortpflanzungserfolg beeinträchtigen könnten; zugleich werden Oozyten dadurch besonders anfällig für fehlgefaltete oder beschädigte Proteine.
Dr. Elvan Böke, Leiterin der CRG-Forschungsgruppe für Oozytenbiologie und zelluläre Dormanz, erklärte: "Im Vergleich zu den Tausenden von Arbeiten über Proteinaggregation in Neuronen gibt es nahezu keine Forschung darüber, wie Säugetier-Oozyten damit umgehen, obwohl sie mit denselben Problemen der Langlebigkeit und fehlenden Zellteilung konfrontiert sind."
"Wir wollten untersuchen, wie Oozyten mit diesen fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen umgehen", fügte Dr. Böke hinzu.
Eine patrouillierende „Aufräumtruppe“
Das Team von Dr. Böke unter Leitung von Dr. Gabriele Zaffagnini sammelte Tausende unreife Oozyten, reife Eizellen und frühe Embryonen von erwachsenen Mäusen. Mithilfe spezieller Färbungen und Live-Zellbildgebung beobachteten sie Proteinaggregate in Echtzeit. Außerdem nutzten sie die Elektronenmikroskopie, um Details im Nanometerbereich innerhalb der Zellen zu untersuchen. Die Arbeit dauerte fünfeinhalb Jahre.
Die Forschenden entdeckten in Oozyten spezialisierte Strukturen, die sie EndoLysosomal Vesicular Assemblies (ELVAs) nannten. Etwa 50 pro Oozyte bewegen sich durch das Zytoplasma, fangen Proteinaggregate ein und schließen sie ein, sodass sie unschädlich bleiben. Die Forschenden bezeichnen ELVAs als „Superorganellen“, weil sie Netzwerke aus vielen verschiedenen Zellbestandteilen sind, die als Einheit zusammenarbeiten.
Die Studie identifizierte einen entscheidenden Zeitpunkt während der Reifung der Oozyte, wenn sie zu einer reifen, ovulations- und potenziell befruchtungsfähigen Eizelle wird. Die ELVAs bewegten sich an die Zelloberfläche und bauten Proteinaggregate ab, wodurch das Zytoplasma gründlich gereinigt wurde. Dies war die erste Beobachtung der einzigartigen Strategie der Oozyte zum Entfernen von Proteinaggregaten.
"Eine Oozyte muss bei der Befruchtung ihr gesamtes Zytoplasma an den Embryo abgeben und kann daher nicht zulassen, dass sich Abfall ansammelt und eine existenzielle Gefahr für ihre Funktion darstellt. ELVAs wirken wie ein ausgeklügeltes Entsorgungsnetzwerk oder eine Aufräumtruppe, die das Zytoplasma durchstreift, damit keine Aggregate frei umherschwimmen. Sie schließen die Aggregate ein, bis die Oozyte bereit ist, sie alle auf einmal zu entsorgen. Das ist eine wirksame und energieeffiziente Strategie", erklärte Dr. Gabriele Zaffagnini.
Proteinaggregate können Unfruchtbarkeit verursachen
Die Fruchtbarkeit nimmt mit dem Alter ab, und eine schlechte Oozytenqualität ist eine der Hauptursachen weiblicher Unfruchtbarkeit. Auch die Unfruchtbarkeitsraten steigen weltweit, teilweise weil die Familiengründung aufgeschoben wird. Zu verstehen, wie Oozyten gesund bleiben und warum diese Strategien mit dem Alter versagen, ist entscheidend, um ungeklärte Unfruchtbarkeit zu verstehen und neue Behandlungen zu entwickeln.
Die Ergebnisse legen nahe, dass Proteinaggregate die Qualität von Eizellen und Embryonen beeinträchtigen können. Wurden ELVAs während der Reifung der Oozyten experimentell daran gehindert, Proteinaggregate abzubauen, entstanden fehlerhafte Eizellen. Als die Forschenden eingriffen und Embryonen dazu zwangen, aggregierte Proteine zu erben, entwickelten sich 3/5 (60%) nicht bis zum Abschluss der frühen Entwicklung.
Dr. Böke schloss: "Historisch konzentrierten sich viele Studien auf einen kleinen Aspekt der nachlassenden Oozytenqualität: Meiose und Aneuploidie. Eine aktuelle Übersicht über 11,000 Embryotransfers zeigte jedoch, dass andere unbekannte Faktoren den altersbedingten Rückgang der weiblichen Fruchtbarkeit hauptsächlich bestimmen. Unsere Forschung eröffnet eine spannende Richtung für die Untersuchung der Frage, ob der Proteinabbau und seine Regulierung in Oozyten den altersbedingten Rückgang der Embryonengesundheit erklären können."
Neuronen sind ein weiterer langlebiger, sich nicht teilender Zelltyp, der Proteinaggregate verarbeiten muss. Die Ansammlung dieser schädlichen Substanzen steht mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, darunter der Alzheimer-Krankheit, in Zusammenhang. Gibt es ELVA-ähnliche Strukturen auch in Neuronen und anderen Zelltypen? Diese Studie eröffnet Forschungswege über die Reproduktionsmedizin hinaus.
Nachrichten | Studie enthüllt neuen Mechanismus für die Langlebigkeit von Oozyten
Nachrichten | Studie enthüllt neuen Mechanismus für die Langlebigkeit von Oozyten
Oozyten sind unreife Eizellen, die sich bei fast allen weiblichen Säugetieren vor der Geburt entwickeln. Künftige Generationen sind darauf angewiesen, dass dieser begrenzte Vorrat viele Jahre lang unbeschädigt bleibt. Bei Mäusen kann dies bis zu 18 Monate und beim Menschen fast ein halbes Jahrhundert dauern – die durchschnittliche Zeit von der Geburt bis zur Menopause. Wie diese Zellen eine solche Langlebigkeit erreichen, war lange unbekannt.
Forschende am Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona entdeckten einen neuen Mechanismus, der erklärt, wie Oozyten trotz Abnutzung und Schäden, die andere Zelltypen funktionsunfähig machen würden, jahrzehntelang intakt bleiben. Die heute in Cell veröffentlichten Ergebnisse eröffnen ein neues Forschungsgebiet zur ungeklärten Unfruchtbarkeit.
Die Forschenden untersuchten Proteinaggregate – Ansammlungen fehlgefalteter oder beschädigter Proteine. Wenn sie nicht kontrolliert werden, sammeln sich diese schädlichen Substanzen im Zytoplasma an und werden hochgiftig. Proteinaggregate häufen sich bekanntermaßen in Neuronen an und stehen mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang. Zellen beseitigen sie normalerweise, indem sie sie mit spezialisierten Enzymen abbauen. Sie können sich auch in zwei neue Zellen teilen, wobei die Aggregate in einer Zelle konzentriert werden und die andere verschont bleibt.
Oozyten sind anders. Aufgrund ihrer Langlebigkeit können sie giftiges Material nicht durch Zellteilung verteilen. Ein ständiger Abbau von Proteinaggregaten ist nicht praktikabel, weil er viel Energie erfordert, die möglicherweise nicht verfügbar ist. Oozyten müssen dem Embryo nach der Verschmelzung mit einem Spermium außerdem ihr gesamtes Zytoplasma zur Verfügung stellen und reduzieren daher ihre Stoffwechselaktivität. Dadurch werden Nebenprodukte vermieden, die die mütterliche DNA schädigen und den künftigen Fortpflanzungserfolg beeinträchtigen könnten; zugleich werden Oozyten dadurch besonders anfällig für fehlgefaltete oder beschädigte Proteine.
Dr. Elvan Böke, Leiterin der CRG-Forschungsgruppe für Oozytenbiologie und zelluläre Dormanz, erklärte: "Im Vergleich zu den Tausenden von Arbeiten über Proteinaggregation in Neuronen gibt es nahezu keine Forschung darüber, wie Säugetier-Oozyten damit umgehen, obwohl sie mit denselben Problemen der Langlebigkeit und fehlenden Zellteilung konfrontiert sind."
"Wir wollten untersuchen, wie Oozyten mit diesen fehlgefalteten oder beschädigten Proteinen umgehen", fügte Dr. Böke hinzu.
Eine patrouillierende „Aufräumtruppe“
Das Team von Dr. Böke unter Leitung von Dr. Gabriele Zaffagnini sammelte Tausende unreife Oozyten, reife Eizellen und frühe Embryonen von erwachsenen Mäusen. Mithilfe spezieller Färbungen und Live-Zellbildgebung beobachteten sie Proteinaggregate in Echtzeit. Außerdem nutzten sie die Elektronenmikroskopie, um Details im Nanometerbereich innerhalb der Zellen zu untersuchen. Die Arbeit dauerte fünfeinhalb Jahre.
Die Forschenden entdeckten in Oozyten spezialisierte Strukturen, die sie EndoLysosomal Vesicular Assemblies (ELVAs) nannten. Etwa 50 pro Oozyte bewegen sich durch das Zytoplasma, fangen Proteinaggregate ein und schließen sie ein, sodass sie unschädlich bleiben. Die Forschenden bezeichnen ELVAs als „Superorganellen“, weil sie Netzwerke aus vielen verschiedenen Zellbestandteilen sind, die als Einheit zusammenarbeiten.
Die Studie identifizierte einen entscheidenden Zeitpunkt während der Reifung der Oozyte, wenn sie zu einer reifen, ovulations- und potenziell befruchtungsfähigen Eizelle wird. Die ELVAs bewegten sich an die Zelloberfläche und bauten Proteinaggregate ab, wodurch das Zytoplasma gründlich gereinigt wurde. Dies war die erste Beobachtung der einzigartigen Strategie der Oozyte zum Entfernen von Proteinaggregaten.
"Eine Oozyte muss bei der Befruchtung ihr gesamtes Zytoplasma an den Embryo abgeben und kann daher nicht zulassen, dass sich Abfall ansammelt und eine existenzielle Gefahr für ihre Funktion darstellt. ELVAs wirken wie ein ausgeklügeltes Entsorgungsnetzwerk oder eine Aufräumtruppe, die das Zytoplasma durchstreift, damit keine Aggregate frei umherschwimmen. Sie schließen die Aggregate ein, bis die Oozyte bereit ist, sie alle auf einmal zu entsorgen. Das ist eine wirksame und energieeffiziente Strategie", erklärte Dr. Gabriele Zaffagnini.
Proteinaggregate können Unfruchtbarkeit verursachen
Die Fruchtbarkeit nimmt mit dem Alter ab, und eine schlechte Oozytenqualität ist eine der Hauptursachen weiblicher Unfruchtbarkeit. Auch die Unfruchtbarkeitsraten steigen weltweit, teilweise weil die Familiengründung aufgeschoben wird. Zu verstehen, wie Oozyten gesund bleiben und warum diese Strategien mit dem Alter versagen, ist entscheidend, um ungeklärte Unfruchtbarkeit zu verstehen und neue Behandlungen zu entwickeln.
Die Ergebnisse legen nahe, dass Proteinaggregate die Qualität von Eizellen und Embryonen beeinträchtigen können. Wurden ELVAs während der Reifung der Oozyten experimentell daran gehindert, Proteinaggregate abzubauen, entstanden fehlerhafte Eizellen. Als die Forschenden eingriffen und Embryonen dazu zwangen, aggregierte Proteine zu erben, entwickelten sich 3/5 (60%) nicht bis zum Abschluss der frühen Entwicklung.
Dr. Böke schloss: "Historisch konzentrierten sich viele Studien auf einen kleinen Aspekt der nachlassenden Oozytenqualität: Meiose und Aneuploidie. Eine aktuelle Übersicht über 11,000 Embryotransfers zeigte jedoch, dass andere unbekannte Faktoren den altersbedingten Rückgang der weiblichen Fruchtbarkeit hauptsächlich bestimmen. Unsere Forschung eröffnet eine spannende Richtung für die Untersuchung der Frage, ob der Proteinabbau und seine Regulierung in Oozyten den altersbedingten Rückgang der Embryonengesundheit erklären können."
Neuronen sind ein weiterer langlebiger, sich nicht teilender Zelltyp, der Proteinaggregate verarbeiten muss. Die Ansammlung dieser schädlichen Substanzen steht mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen, darunter der Alzheimer-Krankheit, in Zusammenhang. Gibt es ELVA-ähnliche Strukturen auch in Neuronen und anderen Zelltypen? Diese Studie eröffnet Forschungswege über die Reproduktionsmedizin hinaus.
Quelle der Geschichte:
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