ニュース｜卵母細胞の長寿命を支える新たな仕組みを解明
卵母細胞は、ほぼすべての雌の哺乳類で出生前に発生する未成熟な卵細胞です。次世代は、この限られた蓄えが長年にわたり損傷なく保たれることにかかっています。マウスでは最長で18か月、人では約半世紀、つまり出生から閉経までの平均期間に及ぶことがあります。これらの細胞がどのように長寿命を実現するのかは、長い間謎のままでした。
バルセロナのゲノム制御センター（CRG）の研究者らは、他の細胞種なら機能を失わせるような摩耗や損傷があっても、卵母細胞が数十年にわたり完全な状態を保つ仕組みを説明する新たなメカニズムを発見しました。本日Cell誌に発表されたこの研究成果は、原因不明不妊の研究に新たな領域を切り開くものです。
研究者らは、タンパク質凝集体、すなわち誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したタンパク質の集まりを調べました。制御されなければ、これらの有害物質は細胞質に蓄積し、強い毒性を示します。タンパク質凝集体は神経細胞に蓄積することが知られており、複数の神経変性疾患と関連しています。細胞は通常、特殊な酵素で分解してこれらを処理します。また、二つの新しい細胞に分裂し、一方の細胞に凝集体を集め、もう一方の細胞を守ることもできます。
卵母細胞は異なります。長寿命であるため、細胞分裂によって有毒物質を分散させることができません。タンパク質凝集体を絶えず分解するのも、利用できない可能性のある大量のエネルギーを必要とするため現実的ではありません。さらに、卵母細胞は精子との融合後、細胞質全体を胚に提供しなければならないため、代謝活動を抑える傾向があります。これは母体DNAを損傷し、将来の生殖成功に影響し得る副産物を避ける一方で、卵母細胞を誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したタンパク質に対して特に脆弱にします。
CRGの「卵母細胞生物学・細胞休眠」グループ責任者であるElvan Böke博士は、次のように説明しました。「神経細胞におけるタンパク質凝集については何千本もの論文があるのに対し、哺乳類の卵母細胞がどのように対処するかについての研究はほとんどありません。卵母細胞も、長寿命で分裂しないという同じ問題に直面しているにもかかわらずです。」
「私たちは、卵母細胞がこれらの誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したタンパク質をどのように処理するのかを明らかにしたいと考えました」とBöke博士は付け加えました。
巡回する「清掃部隊」
Böke博士のチームは、Gabriele Zaffagnini博士の指揮の下、成体マウスから数千個の未成熟卵母細胞、成熟卵、初期胚を採取しました。特殊な色素と生細胞イメージングを用いて、タンパク質凝集体をリアルタイムで観察しました。また、細胞内部のナノスケールの詳細を調べるため、電子顕微鏡も使用しました。研究には五年半を要しました。
研究者らは卵母細胞内に特殊な構造を発見し、これをエンドリソソーム小胞集合体（ELVA）と名付けました。卵母細胞あたり約50個が細胞質内を移動し、タンパク質凝集体を捕捉・封じ込めて無害な状態に保ちます。研究者らは、ELVAを「超細胞小器官」と表現しています。これは、さまざまな細胞成分が一つの単位として機能するネットワークだからです。
この研究では、卵母細胞が排卵可能で受精の準備が整った成熟卵になる、卵母細胞成熟の重要な時点が特定されました。ELVAは細胞表面へ移動してタンパク質凝集体を分解し、細胞質を徹底的に浄化しました。これは、卵母細胞がタンパク質凝集体を除去する独自の戦略を初めて観察したものです。
「卵母細胞は受精時に細胞質のすべてを胚に与えなければならないため、老廃物が蓄積して機能に致命的なリスクをもたらすことを許容できません。ELVAは高度な廃棄物処理ネットワーク、いわば清掃部隊のように働き、細胞質を巡回して凝集体が自由に漂わないようにします。卵母細胞がそれらを一度に処分できる状態になるまで凝集体を封じ込めるのです。効果的でエネルギー効率の高い戦略です」とGabriele Zaffagnini博士は説明しました。
タンパク質凝集体が不妊の原因になる可能性
妊孕性は年齢とともに低下し、卵母細胞の質の低下は女性不妊の主な原因です。出産年齢の上昇も一因となり、不妊率は世界的に上昇しています。卵母細胞がどのように健全性を保ち、なぜ年齢とともにその仕組みが破綻するのかを理解することは、原因不明不妊の解明と新たな治療法の開発に不可欠です。
研究結果は、タンパク質凝集体が卵子や胚の質を損なう可能性を示唆しています。卵母細胞の成熟中にELVAによるタンパク質凝集体の分解を実験的に阻害すると、異常な卵子が生じました。研究者らが胚に凝集タンパク質を「強制的に」受け継がせると、3/5（60%）が初期発生を完了できませんでした。
Böke博士は次のように結論づけました。「これまで多くの研究は、卵母細胞の質の低下における小さな一側面、すなわち減数分裂と異数性に焦点を当ててきました。しかし、11,000件の胚移植を対象とした最近のレビューでは、女性の妊孕性が年齢とともに低下する主な要因は、ほかの未知の因子であることが示されました。今回の研究は、卵母細胞におけるタンパク質分解とその調節が、年齢に伴う胚の健全性低下を説明できるかどうかを探る、意義深い方向性を示しています。」
神経細胞も、タンパク質凝集体を処理しなければならない、長寿命で分裂しない細胞種です。これらの有害物質の蓄積は、アルツハイマー病を含む複数の神経変性疾患と関連しています。ELVAに似た構造は、神経細胞やほかの細胞種にも存在するのでしょうか。この研究は、生殖以外の分野にも研究の道を開くものです。
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ニュース | 卵子の長寿命を支える新たなメカニズムを明らかにした研究
ニュース｜卵母細胞の長寿命を支える新たな仕組みを解明
卵母細胞は、ほぼすべての雌の哺乳類で出生前に発生する未成熟な卵細胞です。次世代は、この限られた蓄えが長年にわたり損傷なく保たれることにかかっています。マウスでは最長で18か月、人では約半世紀、つまり出生から閉経までの平均期間に及ぶことがあります。これらの細胞がどのように長寿命を実現するのかは、長い間謎のままでした。
バルセロナのゲノム制御センター（CRG）の研究者らは、他の細胞種なら機能を失わせるような摩耗や損傷があっても、卵母細胞が数十年にわたり完全な状態を保つ仕組みを説明する新たなメカニズムを発見しました。本日Cell誌に発表されたこの研究成果は、原因不明不妊の研究に新たな領域を切り開くものです。
研究者らは、タンパク質凝集体、すなわち誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したタンパク質の集まりを調べました。制御されなければ、これらの有害物質は細胞質に蓄積し、強い毒性を示します。タンパク質凝集体は神経細胞に蓄積することが知られており、複数の神経変性疾患と関連しています。細胞は通常、特殊な酵素で分解してこれらを処理します。また、二つの新しい細胞に分裂し、一方の細胞に凝集体を集め、もう一方の細胞を守ることもできます。
卵母細胞は異なります。長寿命であるため、細胞分裂によって有毒物質を分散させることができません。タンパク質凝集体を絶えず分解するのも、利用できない可能性のある大量のエネルギーを必要とするため現実的ではありません。さらに、卵母細胞は精子との融合後、細胞質全体を胚に提供しなければならないため、代謝活動を抑える傾向があります。これは母体DNAを損傷し、将来の生殖成功に影響し得る副産物を避ける一方で、卵母細胞を誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したタンパク質に対して特に脆弱にします。
CRGの「卵母細胞生物学・細胞休眠」グループ責任者であるElvan Böke博士は、次のように説明しました。「神経細胞におけるタンパク質凝集については何千本もの論文があるのに対し、哺乳類の卵母細胞がどのように対処するかについての研究はほとんどありません。卵母細胞も、長寿命で分裂しないという同じ問題に直面しているにもかかわらずです。」
「私たちは、卵母細胞がこれらの誤って折りたたまれたタンパク質や損傷したタンパク質をどのように処理するのかを明らかにしたいと考えました」とBöke博士は付け加えました。
巡回する「清掃部隊」
Böke博士のチームは、Gabriele Zaffagnini博士の指揮の下、成体マウスから数千個の未成熟卵母細胞、成熟卵、初期胚を採取しました。特殊な色素と生細胞イメージングを用いて、タンパク質凝集体をリアルタイムで観察しました。また、細胞内部のナノスケールの詳細を調べるため、電子顕微鏡も使用しました。研究には五年半を要しました。
研究者らは卵母細胞内に特殊な構造を発見し、これをエンドリソソーム小胞集合体（ELVA）と名付けました。卵母細胞あたり約50個が細胞質内を移動し、タンパク質凝集体を捕捉・封じ込めて無害な状態に保ちます。研究者らは、ELVAを「超細胞小器官」と表現しています。これは、さまざまな細胞成分が一つの単位として機能するネットワークだからです。
この研究では、卵母細胞が排卵可能で受精の準備が整った成熟卵になる、卵母細胞成熟の重要な時点が特定されました。ELVAは細胞表面へ移動してタンパク質凝集体を分解し、細胞質を徹底的に浄化しました。これは、卵母細胞がタンパク質凝集体を除去する独自の戦略を初めて観察したものです。
「卵母細胞は受精時に細胞質のすべてを胚に与えなければならないため、老廃物が蓄積して機能に致命的なリスクをもたらすことを許容できません。ELVAは高度な廃棄物処理ネットワーク、いわば清掃部隊のように働き、細胞質を巡回して凝集体が自由に漂わないようにします。卵母細胞がそれらを一度に処分できる状態になるまで凝集体を封じ込めるのです。効果的でエネルギー効率の高い戦略です」とGabriele Zaffagnini博士は説明しました。
タンパク質凝集体が不妊の原因になる可能性
妊孕性は年齢とともに低下し、卵母細胞の質の低下は女性不妊の主な原因です。出産年齢の上昇も一因となり、不妊率は世界的に上昇しています。卵母細胞がどのように健全性を保ち、なぜ年齢とともにその仕組みが破綻するのかを理解することは、原因不明不妊の解明と新たな治療法の開発に不可欠です。
研究結果は、タンパク質凝集体が卵子や胚の質を損なう可能性を示唆しています。卵母細胞の成熟中にELVAによるタンパク質凝集体の分解を実験的に阻害すると、異常な卵子が生じました。研究者らが胚に凝集タンパク質を「強制的に」受け継がせると、3/5（60%）が初期発生を完了できませんでした。
Böke博士は次のように結論づけました。「これまで多くの研究は、卵母細胞の質の低下における小さな一側面、すなわち減数分裂と異数性に焦点を当ててきました。しかし、11,000件の胚移植を対象とした最近のレビューでは、女性の妊孕性が年齢とともに低下する主な要因は、ほかの未知の因子であることが示されました。今回の研究は、卵母細胞におけるタンパク質分解とその調節が、年齢に伴う胚の健全性低下を説明できるかどうかを探る、意義深い方向性を示しています。」
神経細胞も、タンパク質凝集体を処理しなければならない、長寿命で分裂しない細胞種です。これらの有害物質の蓄積は、アルツハイマー病を含む複数の神経変性疾患と関連しています。ELVAに似た構造は、神経細胞やほかの細胞種にも存在するのでしょうか。この研究は、生殖以外の分野にも研究の道を開くものです。
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