Pada 20 Februari 2024, ilmuwan di Salk Institute mengidentifikasi pendekatan kontrasepsi pria baru yang reversibel dan nonhormonal. Obat tersebut, penghambat HDAC (histone deasetilase), menghambat produksi sperma dan kesuburan pada tikus jantan tanpa memengaruhi libido atau kesuburan di masa mendatang.
Meskipun sebagian besar pria Amerika mengatakan tertarik pada kontrasepsi pria, pilihan mereka masih terbatas pada kondom yang bisa tidak andal, atau vasektomi invasif. Upaya terbaru untuk mengembangkan obat yang menghambat produksi, pematangan, atau pembuahan sperma hanya berhasil secara terbatas, dengan perlindungan yang tidak lengkap atau efek samping berat. Metode kontrasepsi pria baru diperlukan, tetapi kompleksitas perkembangan sperma menyulitkan peneliti untuk mengidentifikasi tahap yang dapat ditargetkan secara aman dan efektif.
Ilmuwan di Salk Institute kini menemukan cara baru untuk menghentikan produksi sperma yang nonhormonal sekaligus reversibel. Studi yang diterbitkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences pada 20 Februari 2024 ini mengidentifikasi kompleks protein baru yang terlibat dalam pengaturan ekspresi gen selama produksi sperma. Peneliti menunjukkan bahwa pemberian kelas obat yang telah ada, yaitu penghambat HDAC, pada tikus jantan dapat mengganggu kompleks protein ini dan menghambat kesuburan tanpa memengaruhi libido.
“Sebagian besar kontrasepsi pria eksperimental menggunakan pendekatan kasar untuk menghambat produksi sperma, tetapi pendekatan kami jauh lebih halus,” kata Ronald Evans, profesor dan direktur Salk Gene Expression Laboratory serta pemegang Kursi March of Dimes bidang Biologi Molekuler dan Perkembangan. “Hal ini menjadikannya pendekatan terapeutik yang menjanjikan, dan kami berharap dapat segera melihatnya maju ke uji klinis pada manusia.”
Tubuh manusia menghasilkan jutaan sperma baru setiap hari. Untuk melakukannya, sel punca sperma di testis terus-menerus bereplikasi hingga suatu sinyal memicu perkembangannya menjadi sperma—proses yang disebut spermatogenesis. Sinyal ini berasal dari asam retinoat, turunan vitamin A. Denyut asam retinoat berikatan dengan reseptor asam retinoat di dalam sel. Saat sistem tersinkronisasi dengan baik, hal ini mengaktifkan program genetik kompleks yang mengubah sel punca menjadi sperma matang.
Ilmuwan Salk menemukan bahwa agar proses ini dapat berlangsung, reseptor asam retinoat harus berikatan dengan protein bernama SMRT (mediator pembungkaman reseptor asam retinoat dan hormon tiroid). SMRT kemudian merekrut HDAC, dan kompleks protein ini menyinkronkan ekspresi gen yang terlibat dalam produksi sperma.
Kelompok peneliti sebelumnya mencoba menghentikan produksi sperma dengan secara langsung menghambat asam retinoat atau reseptornya. Namun, asam retinoat penting bagi beberapa sistem organ, sehingga gangguan terhadapnya di seluruh tubuh dapat menyebabkan beragam efek samping. Inilah sebabnya banyak studi dan uji coba sebelumnya gagal menghasilkan obat yang layak. Sebagai gantinya, Evans dan rekan-rekannya menanyakan apakah mereka dapat mengatur molekul di hilir asam retinoat untuk mencapai efek yang lebih terarah.
Para peneliti mula-mula meneliti galur tikus hasil rekayasa genetika yang sebelumnya dikembangkan di laboratorium. Tikus ini memiliki protein SMRT termutasi yang tidak lagi dapat berikatan dengan reseptor asam retinoat. Tanpa interaksi SMRT–reseptor asam retinoat ini, tikus tidak dapat menghasilkan sperma matang. Namun, kadar testosteron dan perilaku kawinnya normal, yang menunjukkan bahwa libido mereka tidak terpengaruh.
Untuk menentukan apakah intervensi obat dapat menghasilkan temuan genetik yang sama, peneliti memberikan MS-275, penghambat HDAC oral yang telah menerima penetapan Terapi Terobosan FDA, kepada tikus normal. Dengan menghambat aktivitas kompleks SMRT–reseptor asam retinoat–HDAC, obat tersebut berhasil menghentikan produksi sperma tanpa efek samping yang jelas. Temuan penting lainnya muncul setelah pengobatan berakhir: dalam 60 hari setelah penghentian obat, hewan-hewan tersebut sepenuhnya mendapatkan kembali kesuburannya, dan seluruh keturunannya berkembang secara normal.
Para penulis meyakini bahwa menargetkan molekul di hilir asam retinoat adalah kunci untuk mencapai reversibilitas ini.
Bayangkan asam retinoat dan gen yang menghasilkan sperma sebagai dua penari waltz. Irama dan langkah mereka harus selaras agar tarian berlangsung mulus. Jika sesuatu membuat gen kehilangan satu langkah, keduanya menjadi tidak sinkron dan tarian pun berantakan. Dalam hal ini, penghambat HDAC menyebabkan gen kehilangan langkahnya sehingga menghentikan tarian produksi sperma.
Namun, jika para penari mendapatkan kembali iramanya dan kembali selaras dengan pasangannya, waltz dapat berlanjut. Demikian pula, para penulis mengatakan bahwa penghentian penghambat HDAC memungkinkan gen penghasil sperma kembali selaras dengan denyut asam retinoat, sehingga produksi sperma dimulai kembali saat diperlukan.
“Semuanya bergantung pada waktu,” kata salah satu penulis, Michael Downes, ilmuwan staf senior di laboratorium Evans. “Ketika kami menambahkan obat, sel punca menjadi tidak selaras dengan denyut asam retinoat dan produksi sperma berhenti. Namun, setelah kami menghentikan obat, sel punca dapat kembali selaras dengan asam retinoat dan produksi sperma dimulai lagi.”
Para penulis mengatakan obat tersebut tidak merusak sel punca sperma atau integritas genomiknya. Selama obat masih ada, sel punca sperma hanya terus memperbarui diri sebagai sel punca. Ketika obat dihentikan, sel dapat kembali berdiferensiasi menjadi sperma matang.
“Ketika kami menemukan SMRT dan mengembangkan galur tikus ini, kami tidak serta-merta ingin menciptakan kontrasepsi pria. Namun, ketika kami melihat bahwa kesuburan terhenti, kami mengikuti temuan ilmiah dan mengidentifikasi pendekatan terapeutik potensial,” kata penulis utama Suk-Hyun Hong, peneliti di laboratorium Evans. “Ini merupakan contoh kuat bagaimana penelitian biologi dasar di Salk dapat menghasilkan dampak translasi yang besar.”
Sumber berita:
Dikumpulkan secara daring
Diterbitkan 2024-03-23
Artikel ini disusun dengan bantuan AI dan ditinjau oleh tim editorial sebelum diterbitkan.
Berita | Peneliti mengidentifikasi target baru untuk kontrasepsi pria nonhormonal yang dapat dibalik
Pada 20 Februari 2024, ilmuwan di Salk Institute mengidentifikasi pendekatan kontrasepsi pria baru yang reversibel dan nonhormonal. Obat tersebut, penghambat HDAC (histone deasetilase), menghambat produksi sperma dan kesuburan pada tikus jantan tanpa memengaruhi libido atau kesuburan di masa mendatang.
Meskipun sebagian besar pria Amerika mengatakan tertarik pada kontrasepsi pria, pilihan mereka masih terbatas pada kondom yang bisa tidak andal, atau vasektomi invasif. Upaya terbaru untuk mengembangkan obat yang menghambat produksi, pematangan, atau pembuahan sperma hanya berhasil secara terbatas, dengan perlindungan yang tidak lengkap atau efek samping berat. Metode kontrasepsi pria baru diperlukan, tetapi kompleksitas perkembangan sperma menyulitkan peneliti untuk mengidentifikasi tahap yang dapat ditargetkan secara aman dan efektif.
Ilmuwan di Salk Institute kini menemukan cara baru untuk menghentikan produksi sperma yang nonhormonal sekaligus reversibel. Studi yang diterbitkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences pada 20 Februari 2024 ini mengidentifikasi kompleks protein baru yang terlibat dalam pengaturan ekspresi gen selama produksi sperma. Peneliti menunjukkan bahwa pemberian kelas obat yang telah ada, yaitu penghambat HDAC, pada tikus jantan dapat mengganggu kompleks protein ini dan menghambat kesuburan tanpa memengaruhi libido.
“Sebagian besar kontrasepsi pria eksperimental menggunakan pendekatan kasar untuk menghambat produksi sperma, tetapi pendekatan kami jauh lebih halus,” kata Ronald Evans, profesor dan direktur Salk Gene Expression Laboratory serta pemegang Kursi March of Dimes bidang Biologi Molekuler dan Perkembangan. “Hal ini menjadikannya pendekatan terapeutik yang menjanjikan, dan kami berharap dapat segera melihatnya maju ke uji klinis pada manusia.”
Tubuh manusia menghasilkan jutaan sperma baru setiap hari. Untuk melakukannya, sel punca sperma di testis terus-menerus bereplikasi hingga suatu sinyal memicu perkembangannya menjadi sperma—proses yang disebut spermatogenesis. Sinyal ini berasal dari asam retinoat, turunan vitamin A. Denyut asam retinoat berikatan dengan reseptor asam retinoat di dalam sel. Saat sistem tersinkronisasi dengan baik, hal ini mengaktifkan program genetik kompleks yang mengubah sel punca menjadi sperma matang.
Ilmuwan Salk menemukan bahwa agar proses ini dapat berlangsung, reseptor asam retinoat harus berikatan dengan protein bernama SMRT (mediator pembungkaman reseptor asam retinoat dan hormon tiroid). SMRT kemudian merekrut HDAC, dan kompleks protein ini menyinkronkan ekspresi gen yang terlibat dalam produksi sperma.
Kelompok peneliti sebelumnya mencoba menghentikan produksi sperma dengan secara langsung menghambat asam retinoat atau reseptornya. Namun, asam retinoat penting bagi beberapa sistem organ, sehingga gangguan terhadapnya di seluruh tubuh dapat menyebabkan beragam efek samping. Inilah sebabnya banyak studi dan uji coba sebelumnya gagal menghasilkan obat yang layak. Sebagai gantinya, Evans dan rekan-rekannya menanyakan apakah mereka dapat mengatur molekul di hilir asam retinoat untuk mencapai efek yang lebih terarah.
Para peneliti mula-mula meneliti galur tikus hasil rekayasa genetika yang sebelumnya dikembangkan di laboratorium. Tikus ini memiliki protein SMRT termutasi yang tidak lagi dapat berikatan dengan reseptor asam retinoat. Tanpa interaksi SMRT–reseptor asam retinoat ini, tikus tidak dapat menghasilkan sperma matang. Namun, kadar testosteron dan perilaku kawinnya normal, yang menunjukkan bahwa libido mereka tidak terpengaruh.
Untuk menentukan apakah intervensi obat dapat menghasilkan temuan genetik yang sama, peneliti memberikan MS-275, penghambat HDAC oral yang telah menerima penetapan Terapi Terobosan FDA, kepada tikus normal. Dengan menghambat aktivitas kompleks SMRT–reseptor asam retinoat–HDAC, obat tersebut berhasil menghentikan produksi sperma tanpa efek samping yang jelas. Temuan penting lainnya muncul setelah pengobatan berakhir: dalam 60 hari setelah penghentian obat, hewan-hewan tersebut sepenuhnya mendapatkan kembali kesuburannya, dan seluruh keturunannya berkembang secara normal.
Para penulis meyakini bahwa menargetkan molekul di hilir asam retinoat adalah kunci untuk mencapai reversibilitas ini.
Bayangkan asam retinoat dan gen yang menghasilkan sperma sebagai dua penari waltz. Irama dan langkah mereka harus selaras agar tarian berlangsung mulus. Jika sesuatu membuat gen kehilangan satu langkah, keduanya menjadi tidak sinkron dan tarian pun berantakan. Dalam hal ini, penghambat HDAC menyebabkan gen kehilangan langkahnya sehingga menghentikan tarian produksi sperma.
Namun, jika para penari mendapatkan kembali iramanya dan kembali selaras dengan pasangannya, waltz dapat berlanjut. Demikian pula, para penulis mengatakan bahwa penghentian penghambat HDAC memungkinkan gen penghasil sperma kembali selaras dengan denyut asam retinoat, sehingga produksi sperma dimulai kembali saat diperlukan.
“Semuanya bergantung pada waktu,” kata salah satu penulis, Michael Downes, ilmuwan staf senior di laboratorium Evans. “Ketika kami menambahkan obat, sel punca menjadi tidak selaras dengan denyut asam retinoat dan produksi sperma berhenti. Namun, setelah kami menghentikan obat, sel punca dapat kembali selaras dengan asam retinoat dan produksi sperma dimulai lagi.”
Para penulis mengatakan obat tersebut tidak merusak sel punca sperma atau integritas genomiknya. Selama obat masih ada, sel punca sperma hanya terus memperbarui diri sebagai sel punca. Ketika obat dihentikan, sel dapat kembali berdiferensiasi menjadi sperma matang.
“Ketika kami menemukan SMRT dan mengembangkan galur tikus ini, kami tidak serta-merta ingin menciptakan kontrasepsi pria. Namun, ketika kami melihat bahwa kesuburan terhenti, kami mengikuti temuan ilmiah dan mengidentifikasi pendekatan terapeutik potensial,” kata penulis utama Suk-Hyun Hong, peneliti di laboratorium Evans. “Ini merupakan contoh kuat bagaimana penelitian biologi dasar di Salk dapat menghasilkan dampak translasi yang besar.”
Sumber berita:
Dikumpulkan secara daring