En soumettant, vous acceptez notre Politique de confidentialité pour traiter les informations de contact et de demande que vous fournissez, acceptez notre Conditions d'utilisation et acceptez que nous puissions vous contacter au sujet de cette demande.
Actualités | Des chercheurs identifient une nouvelle cible pour une contraception masculine réversible et non hormonale
Le 20 février 2024, des scientifiques du Salk Institute ont identifié une nouvelle approche réversible et non hormonale de la contraception masculine. Le médicament, un inhibiteur des HDAC (histone désacétylases), a bloqué la production de spermatozoïdes et la fertilité chez des souris mâles sans affecter leur libido ni leur fertilité future.
Bien que la plupart des hommes américains se disent intéressés par la contraception masculine, leurs options restent limitées au préservatif, qui peut manquer de fiabilité, ou à la vasectomie, une intervention invasive. Les tentatives récentes de mise au point de médicaments bloquant la production, la maturation ou la fécondation des spermatozoïdes ont obtenu des résultats limités, avec une protection incomplète ou des effets indésirables graves. De nouvelles méthodes contraceptives masculines sont nécessaires, mais la complexité du développement des spermatozoïdes complique l’identification d’une étape pouvant être ciblée de manière sûre et efficace.
Les scientifiques du Salk Institute ont désormais découvert une nouvelle façon d’interrompre la production de spermatozoïdes, à la fois non hormonale et réversible. L’étude, publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences le 20 février 2024, a identifié un nouveau complexe protéique participant à la régulation de l’expression des gènes pendant la production de spermatozoïdes. Les chercheurs ont montré que le traitement de souris mâles par une classe existante de médicaments appelés inhibiteurs des HDAC pouvait perturber ce complexe protéique et bloquer la fertilité sans affecter la libido.
« La plupart des contraceptifs masculins expérimentaux utilisent une approche peu ciblée pour bloquer la production de spermatozoïdes, mais la nôtre est beaucoup plus subtile », a déclaré Ronald Evans, professeur, directeur du laboratoire d’expression génique du Salk Institute et titulaire de la chaire March of Dimes en biologie moléculaire et du développement. « Cela en fait une approche thérapeutique prometteuse, et nous espérons la voir bientôt passer aux essais cliniques chez l’humain. »
Le corps humain produit chaque jour des millions de nouveaux spermatozoïdes. Pour cela, les cellules souches germinales des testicules se répliquent continuellement jusqu’à ce qu’un signal leur ordonne de se transformer en spermatozoïdes, un processus appelé spermatogenèse. Ce signal provient de l’acide rétinoïque, un dérivé de la vitamine A. Des impulsions d’acide rétinoïque se lient aux récepteurs de l’acide rétinoïque dans les cellules. Lorsque le système est correctement synchronisé, cela active un programme génétique complexe qui transforme les cellules souches en spermatozoïdes matures.
Les scientifiques du Salk Institute ont constaté que, pour que ce processus fonctionne, le récepteur de l’acide rétinoïque doit se lier à une protéine appelée SMRT (médiateur répresseur des récepteurs de l’acide rétinoïque et des hormones thyroïdiennes). SMRT recrute ensuite les HDAC, et ce complexe protéique synchronise l’expression des gènes impliqués dans la production de spermatozoïdes.
Des équipes de recherche avaient auparavant tenté d’arrêter la production de spermatozoïdes en bloquant directement l’acide rétinoïque ou son récepteur. Cependant, l’acide rétinoïque est important pour plusieurs systèmes organiques, et sa perturbation dans tout l’organisme peut provoquer divers effets indésirables. C’est pourquoi de nombreuses études et de nombreux essais antérieurs n’ont pas permis d’aboutir à un médicament viable. Evans et ses collègues se sont plutôt demandé s’ils pouvaient réguler une molécule située en aval de l’acide rétinoïque afin d’obtenir un effet plus ciblé.
Les chercheurs ont d’abord examiné une lignée de souris génétiquement modifiées précédemment créée au laboratoire. Ces souris possédaient une protéine SMRT mutée qui ne pouvait plus se lier au récepteur de l’acide rétinoïque. Sans cette interaction entre SMRT et le récepteur de l’acide rétinoïque, les souris ne pouvaient pas produire de spermatozoïdes matures. Elles présentaient toutefois des taux de testostérone et un comportement d’accouplement normaux, ce qui indiquait que leur libido n’était pas affectée.
Pour déterminer si un traitement médicamenteux pouvait reproduire ces résultats génétiques, les chercheurs ont administré à des souris normales du MS-275, un inhibiteur oral des HDAC ayant reçu de la FDA le statut de thérapie innovante. En bloquant l’activité du complexe SMRT–récepteur de l’acide rétinoïque–HDAC, le médicament a réussi à interrompre la production de spermatozoïdes sans effet indésirable manifeste. Un autre résultat notable est apparu après la fin du traitement : dans les 60 jours suivant l’arrêt du médicament, les animaux ont pleinement retrouvé leur fertilité, et toute leur descendance s’est développée normalement.
Les auteurs estiment que le ciblage des molécules situées en aval de l’acide rétinoïque est essentiel pour obtenir cette réversibilité.
Imaginons l’acide rétinoïque et les gènes qui produisent les spermatozoïdes comme deux partenaires dansant une valse. Leur rythme et leurs pas doivent être coordonnés pour que la danse se déroule harmonieusement. Si quelque chose fait manquer un pas aux gènes, les deux partenaires se désynchronisent et la danse s’interrompt. Ici, l’inhibiteur des HDAC fait perdre le rythme aux gènes, mettant fin à la danse de la production de spermatozoïdes.
Toutefois, si les danseurs retrouvent leur rythme et se resynchronisent avec leur partenaire, la valse peut reprendre. De même, selon les auteurs, le retrait de l’inhibiteur des HDAC permet aux gènes producteurs de spermatozoïdes de se resynchroniser avec les impulsions d’acide rétinoïque, relançant la production de spermatozoïdes lorsque cela est nécessaire.
« Tout est une question de synchronisation », a déclaré le coauteur Michael Downes, chercheur principal au laboratoire d’Evans. « Lorsque nous ajoutons le médicament, les cellules souches se désynchronisent des impulsions d’acide rétinoïque et la production de spermatozoïdes s’arrête. Mais dès que nous arrêtons le médicament, les cellules souches peuvent se réaligner sur l’acide rétinoïque et la production de spermatozoïdes reprend. »
Selon les auteurs, le médicament n’endommage ni les cellules souches germinales ni l’intégrité de leur génome. En présence du médicament, ces cellules continuent simplement à se renouveler en tant que cellules souches. Lorsque le médicament est retiré, elles peuvent de nouveau se différencier en spermatozoïdes matures.
« Lorsque nous avons découvert SMRT et créé cette lignée de souris, nous ne cherchions pas nécessairement à mettre au point un contraceptif masculin. Mais lorsque nous avons constaté l’interruption de la fertilité, nous avons suivi les résultats scientifiques et identifié une approche thérapeutique potentielle », a déclaré l’auteur principal Suk-Hyun Hong, chercheur au laboratoire d’Evans. « C’est un excellent exemple de la manière dont la recherche fondamentale en biologie au Salk Institute peut avoir d’importantes retombées cliniques. »
Source de l’article :
Informations recueillies en ligne