新闻 | 高龄父亲风险新线索：精子RNA而非DNA发生关键转变
随着父亲生育年龄的不断推迟，越来越多研究显示，高龄父亲与子代肥胖、死胎等健康风险上升存在关联，但其背后的生物学机制长期未明。一项由美国犹他大学健康科学中心（University of Utah Health）主导的新研究提出了一个此前被忽视的关键因素——精子中随年龄变化的RNA分子。
该研究近日发表在《The EMBO Journal》上。研究团队发现，无论是在小鼠还是人类中，精子所携带的RNA分子都会随着年龄发生系统性变化，并在“中年阶段”出现一次明显而快速的转折。这些被研究人员称为“老RNA”的分子，似乎能够重塑细胞的代谢状态，进而为高龄生育带来的健康风险提供一种可能的分子解释。
“这就像是发现了一种在小鼠和人类中同步走时的分子时钟，”该研究共同通讯作者、犹他大学健康科学中心泌尿学与人类遗传学副教授Qi Chen表示，“RNA长度的逐步变化可能在早期悄然积累，直到中年阶段触发一次‘悬崖式’转变。”
过去，有关父亲年龄与子代健康的研究多聚焦于精子DNA的断裂和突变。但事实上，精子中还携带着大量RNA分子，这些分子在受精早期会参与调控胚胎发育。Chen团队此前已证明，父亲的饮食等环境因素可以改变精子RNA，并对下一代产生影响，但其中最关键的RNA类型长期难以被传统测序技术捕捉。
为此，研究人员开发了一种名为PANDORA-seq的先进RNA测序方法，使得此前“不可见”的精子RNA得以被系统分析。利用该技术，研究团队在小鼠精子中发现：在约50至70周龄之间，精子RNA组成发生了剧烈变化，呈现出明显的“衰老断崖”。与此同时，还存在一种更为缓慢但持续的趋势——随着年龄增长，某些精子RNA片段逐渐变长，而较短的片段比例不断下降。
“这一结果在直觉上似乎有些反常，”Chen指出，“我们早已知道，精子DNA会随着年龄增加而变得更加破碎，原本以为RNA也会如此，但事实恰恰相反：某些特定的精子RNA反而随着年龄变得更长。”
更重要的是，这些RNA变化并非只是分子层面的“标记”。研究人员将一组“老RNA”导入小鼠胚胎干细胞（在生物学特性上接近早期胚胎），结果发现，这些细胞的基因表达发生了显著变化，尤其集中在代谢和神经退行性疾病相关通路上。这一发现提示，精子RNA可能通过影响早期胚胎的代谢程序，间接塑造子代的长期健康风险。
值得注意的是，这一关键信号只有在单独分析“精子头部”RNA时才得以显现。精子头部是将遗传物质和RNA递送至卵子的核心结构，而精子尾部所含RNA则“噪声”较大，掩盖了这一规律。论文共同通讯作者、内华达大学里诺分校医学院副教授Tong Zhou表示，正是对精子头部进行分离测序，才让这一独特的RNA长度变化首次被捕捉。
研究团队随后利用犹他大学健康科学中心的临床与科研资源，对人类精子样本进行了验证，确认了与小鼠中高度一致的RNA衰老模式。犹他大学男科学与IVF实验室主任Kenneth Aston指出，从动物模型到人类样本的跨物种验证，是该研究的重要突破。
在临床转化层面，这一发现也引发了新的想象空间。犹他大学健康科学中心首席创新官James M. Hotaling认为，PANDORA-seq技术为未来的男性生育力评估提供了新工具，“这些发现有望为高龄男性提供更有依据的生育决策支持，并最终改善生殖结局。”
接下来，研究团队将重点锁定驱动这些RNA变化的具体酶类分子。Chen表示，如果能够明确这些关键酶，它们可能成为干预靶点，为改善高龄男性精子质量提供新的生物学路径。
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随着父亲生育年龄的不断推迟，越来越多研究显示，高龄父亲与子代肥胖、死胎等健康风险上升存在关联，但其背后的生物学机制长期未明。一项由美国犹他大学健康科学中心（University of Utah Health）主导的新研究提出了一个此前被忽视的关键因素——精子中随年龄变化的RNA分子。
该研究近日发表在《The EMBO Journal》上。研究团队发现，无论是在小鼠还是人类中，精子所携带的RNA分子都会随着年龄发生系统性变化，并在“中年阶段”出现一次明显而快速的转折。这些被研究人员称为“老RNA”的分子，似乎能够重塑细胞的代谢状态，进而为高龄生育带来的健康风险提供一种可能的分子解释。
“这就像是发现了一种在小鼠和人类中同步走时的分子时钟，”该研究共同通讯作者、犹他大学健康科学中心泌尿学与人类遗传学副教授Qi Chen表示，“RNA长度的逐步变化可能在早期悄然积累，直到中年阶段触发一次‘悬崖式’转变。”
过去，有关父亲年龄与子代健康的研究多聚焦于精子DNA的断裂和突变。但事实上，精子中还携带着大量RNA分子，这些分子在受精早期会参与调控胚胎发育。Chen团队此前已证明，父亲的饮食等环境因素可以改变精子RNA，并对下一代产生影响，但其中最关键的RNA类型长期难以被传统测序技术捕捉。
为此，研究人员开发了一种名为PANDORA-seq的先进RNA测序方法，使得此前“不可见”的精子RNA得以被系统分析。利用该技术，研究团队在小鼠精子中发现：在约50至70周龄之间，精子RNA组成发生了剧烈变化，呈现出明显的“衰老断崖”。与此同时，还存在一种更为缓慢但持续的趋势——随着年龄增长，某些精子RNA片段逐渐变长，而较短的片段比例不断下降。
“这一结果在直觉上似乎有些反常，”Chen指出，“我们早已知道，精子DNA会随着年龄增加而变得更加破碎，原本以为RNA也会如此，但事实恰恰相反：某些特定的精子RNA反而随着年龄变得更长。”
更重要的是，这些RNA变化并非只是分子层面的“标记”。研究人员将一组“老RNA”导入小鼠胚胎干细胞（在生物学特性上接近早期胚胎），结果发现，这些细胞的基因表达发生了显著变化，尤其集中在代谢和神经退行性疾病相关通路上。这一发现提示，精子RNA可能通过影响早期胚胎的代谢程序，间接塑造子代的长期健康风险。
值得注意的是，这一关键信号只有在单独分析“精子头部”RNA时才得以显现。精子头部是将遗传物质和RNA递送至卵子的核心结构，而精子尾部所含RNA则“噪声”较大，掩盖了这一规律。论文共同通讯作者、内华达大学里诺分校医学院副教授Tong Zhou表示，正是对精子头部进行分离测序，才让这一独特的RNA长度变化首次被捕捉。
研究团队随后利用犹他大学健康科学中心的临床与科研资源，对人类精子样本进行了验证，确认了与小鼠中高度一致的RNA衰老模式。犹他大学男科学与IVF实验室主任Kenneth Aston指出，从动物模型到人类样本的跨物种验证，是该研究的重要突破。
在临床转化层面，这一发现也引发了新的想象空间。犹他大学健康科学中心首席创新官James M. Hotaling认为，PANDORA-seq技术为未来的男性生育力评估提供了新工具，“这些发现有望为高龄男性提供更有依据的生育决策支持，并最终改善生殖结局。”
接下来，研究团队将重点锁定驱动这些RNA变化的具体酶类分子。Chen表示，如果能够明确这些关键酶，它们可能成为干预靶点，为改善高龄男性精子质量提供新的生物学路径。
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