ニュース｜免疫細胞とRANKタンパク質が生殖能力の調節に関与することを新たな研究が解明
新たな研究により、脳内の免疫細胞とRANKと呼ばれるタンパク質が、思春期の開始と生殖能力の調節に重要な役割を果たしている可能性が明らかになりました。研究者らは、この発見が生殖調節に新たな視点をもたらし、特定の内分泌疾患や不妊症の診断・治療に向けた新たな標的の特定につながる可能性があるとしています。
この研究は、スペイン国立がん研究センター（Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas、CNIO）の研究チームによって実施され、Science誌に掲載されました。
思春期の開始は視床下部・下垂体・性腺軸に依存する
人の思春期は脳から始まります。具体的には、視床下部の特定のニューロンがゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を分泌し、それが頭蓋底にある下垂体を活性化します。下垂体は、性腺である卵巣または精巣の成熟を開始させる別のホルモンを分泌します。
この調節系は視床下部・下垂体・性腺（HPG）軸と呼ばれ、生殖機能を制御する重要な内分泌メカニズムです。
これまでの研究で、別のニューロンがGnRHニューロンを調節することは明らかになっていましたが、今回の研究では、この系にこれまで認識されていなかった関与因子、すなわち中枢神経系の免疫細胞が特定されました。
ミクログリアが生殖軸の調節に関与することを発見
研究チームは、脳内のミクログリアがGnRHニューロンの機能を調節できることを発見しました。
ミクログリアは中枢神経系の重要な免疫細胞です。主な機能は、潜在的な脅威や不要になった分子を除去し、神経系の安定性を維持することです。
研究責任者でCNIOのがん細胞生物学プログラム責任者を務めるEva González-Suárez氏は、生殖能力の調節に関与する細胞がニューロンではなく免疫細胞だったことは重要だと述べました。
さらに研究では、ミクログリアがRANKタンパク質を発現することでGnRHニューロンの活動を調節することが示されました。
RANKはこれまで主に骨リモデリングにおける役割で知られていましたが、乳腺でも重要な機能を果たしています。2010、González-Suárez氏のチームは、RANKが乳がんの発生に重要な役割を果たすことを発見しました。
RANKの喪失が生殖異常を引き起こす
研究者らは動物モデルでRANKの発現を抑制し、生殖系への影響を観察しました。
RANKシグナル伝達を抑制すると、雄・雌のいずれの動物でも生殖機能が著しく損なわれました。
RANKを持たずに生まれた動物、または思春期前にRANKを除去された動物では、性ホルモン値が著しく低下し、性腺機能低下症を発症し、正常に思春期を迎えませんでした。
性成熟した動物でRANKを欠失させると、ひと月以内に生殖能力を失いました。
これらの結果は、RANKシグナル伝達が正常な生殖機能の維持に重要な役割を果たすことを示しています。
関連する遺伝子変異をヒトで特定
このメカニズムがヒトの生殖能力にも関係するかを評価するため、研究チームは先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者サンプルを遺伝学的に解析しました。
このまれな疾患では通常、思春期の遅延または欠如、不妊症が生じます。これまでの研究では、主にGnRHニューロンの機能異常や関連分子の欠陥が原因とされていました。
今回の研究では、一部の患者にRANKをコードする遺伝子の変異が見つかりました。
研究者らは、RANKが内分泌疾患や不妊症の治療標的候補となるだけでなく、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の診断用バイオマーカー候補にもなり得ることを示唆しています。
複数の神経内分泌系への影響の可能性
González-Suárez氏は、ミクログリアがRANKシグナル伝達を介して「生殖ニューロン」を調節するという発見はまったく新しいものだと述べました。
さらに、このメカニズムは生殖軸に限らず、食欲や満腹感を制御する系、ストレス応答軸など、他の神経内分泌系にも影響を及ぼす可能性があると付け加えました。
今後さらに確認されれば、このメカニズムによって免疫系と神経内分泌系の相互作用に対する理解が深まる可能性があります。
学際的な連携が画期的な発見を後押し
研究チームはまた、今回の成果が学際的な連携によって得られたことを強調しました。
筆頭著者でCNIOの研究者であるAlejandro Collado氏は、思春期の乳腺発達にRANKが関与するかという博士論文の問いから研究が始まったと述べました。
研究が進むにつれ、生殖系、神経科学、脳細胞に関わることが判明したため、チームは異なる分野の研究者と連携しました。
参加機関には、スペインのコルドバ大学、マイモニデス生物医学研究所（IMIBIC）、フランス国立保健医学研究所（Inserm）、スペインのセビリア生物医学研究所（IBiS）、スイスのローザンヌ大学病院（CHUV）が含まれます。
Collado氏は、学際的な連携によって、チームは当初予想できなかった結論に到達し、今後の研究を支える新たな研究手法やツールを得られたと述べました。
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ニュース｜免疫細胞とRANKタンパク質が妊孕性の調節を助けることを示す新たな研究
ニュース｜免疫細胞とRANKタンパク質が生殖能力の調節に関与することを新たな研究が解明
新たな研究により、脳内の免疫細胞とRANKと呼ばれるタンパク質が、思春期の開始と生殖能力の調節に重要な役割を果たしている可能性が明らかになりました。研究者らは、この発見が生殖調節に新たな視点をもたらし、特定の内分泌疾患や不妊症の診断・治療に向けた新たな標的の特定につながる可能性があるとしています。
この研究は、スペイン国立がん研究センター（Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas、CNIO）の研究チームによって実施され、Science誌に掲載されました。
思春期の開始は視床下部・下垂体・性腺軸に依存する
人の思春期は脳から始まります。具体的には、視床下部の特定のニューロンがゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）を分泌し、それが頭蓋底にある下垂体を活性化します。下垂体は、性腺である卵巣または精巣の成熟を開始させる別のホルモンを分泌します。
この調節系は視床下部・下垂体・性腺（HPG）軸と呼ばれ、生殖機能を制御する重要な内分泌メカニズムです。
これまでの研究で、別のニューロンがGnRHニューロンを調節することは明らかになっていましたが、今回の研究では、この系にこれまで認識されていなかった関与因子、すなわち中枢神経系の免疫細胞が特定されました。
ミクログリアが生殖軸の調節に関与することを発見
研究チームは、脳内のミクログリアがGnRHニューロンの機能を調節できることを発見しました。
ミクログリアは中枢神経系の重要な免疫細胞です。主な機能は、潜在的な脅威や不要になった分子を除去し、神経系の安定性を維持することです。
研究責任者でCNIOのがん細胞生物学プログラム責任者を務めるEva González-Suárez氏は、生殖能力の調節に関与する細胞がニューロンではなく免疫細胞だったことは重要だと述べました。
さらに研究では、ミクログリアがRANKタンパク質を発現することでGnRHニューロンの活動を調節することが示されました。
RANKはこれまで主に骨リモデリングにおける役割で知られていましたが、乳腺でも重要な機能を果たしています。2010、González-Suárez氏のチームは、RANKが乳がんの発生に重要な役割を果たすことを発見しました。
RANKの喪失が生殖異常を引き起こす
研究者らは動物モデルでRANKの発現を抑制し、生殖系への影響を観察しました。
RANKシグナル伝達を抑制すると、雄・雌のいずれの動物でも生殖機能が著しく損なわれました。
RANKを持たずに生まれた動物、または思春期前にRANKを除去された動物では、性ホルモン値が著しく低下し、性腺機能低下症を発症し、正常に思春期を迎えませんでした。
性成熟した動物でRANKを欠失させると、ひと月以内に生殖能力を失いました。
これらの結果は、RANKシグナル伝達が正常な生殖機能の維持に重要な役割を果たすことを示しています。
関連する遺伝子変異をヒトで特定
このメカニズムがヒトの生殖能力にも関係するかを評価するため、研究チームは先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者サンプルを遺伝学的に解析しました。
このまれな疾患では通常、思春期の遅延または欠如、不妊症が生じます。これまでの研究では、主にGnRHニューロンの機能異常や関連分子の欠陥が原因とされていました。
今回の研究では、一部の患者にRANKをコードする遺伝子の変異が見つかりました。
研究者らは、RANKが内分泌疾患や不妊症の治療標的候補となるだけでなく、先天性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の診断用バイオマーカー候補にもなり得ることを示唆しています。
複数の神経内分泌系への影響の可能性
González-Suárez氏は、ミクログリアがRANKシグナル伝達を介して「生殖ニューロン」を調節するという発見はまったく新しいものだと述べました。
さらに、このメカニズムは生殖軸に限らず、食欲や満腹感を制御する系、ストレス応答軸など、他の神経内分泌系にも影響を及ぼす可能性があると付け加えました。
今後さらに確認されれば、このメカニズムによって免疫系と神経内分泌系の相互作用に対する理解が深まる可能性があります。
学際的な連携が画期的な発見を後押し
研究チームはまた、今回の成果が学際的な連携によって得られたことを強調しました。
筆頭著者でCNIOの研究者であるAlejandro Collado氏は、思春期の乳腺発達にRANKが関与するかという博士論文の問いから研究が始まったと述べました。
研究が進むにつれ、生殖系、神経科学、脳細胞に関わることが判明したため、チームは異なる分野の研究者と連携しました。
参加機関には、スペインのコルドバ大学、マイモニデス生物医学研究所（IMIBIC）、フランス国立保健医学研究所（Inserm）、スペインのセビリア生物医学研究所（IBiS）、スイスのローザンヌ大学病院（CHUV）が含まれます。
Collado氏は、学際的な連携によって、チームは当初予想できなかった結論に到達し、今後の研究を支える新たな研究手法やツールを得られたと述べました。
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