Новости | Новая подсказка о рисках позднего отцовства: ключевые изменения происходят в РНК сперматозоидов, а не в ДНК

Новости | Новая подсказка о рисках позднего отцовства: ключевые изменения происходят в РНК сперматозоидов, а не в ДНК

По мере того как мужчины откладывают отцовство, всё больше данных связывает поздний возраст отцовства с повышенным риском таких последствий для потомства, как ожирение и мертворождение, однако биологические механизмы оставались неясными. Новое исследование под руководством University of Utah Health выявило ранее упускавшийся фактор: молекулы РНК в сперматозоидах, которые изменяются с возрастом.

Недавно опубликованное в The EMBO Journal исследование выявило систематические возрастные изменения РНК сперматозоидов у мышей и людей, причём в среднем возрасте произошёл заметный быстрый сдвиг. Эти молекулы, названные исследователями «старой РНК», по-видимому, способны перестраивать клеточный метаболизм, предлагая возможное молекулярное объяснение рисков для здоровья, связанных с более поздним отцовством.

«Это похоже на открытие молекулярных часов, которые отсчитывают время и у мышей, и у людей», — сказал соавтор-корреспондент Qi Chen, доцент кафедры урологии и генетики человека в University of Utah Health. «Постепенные изменения длины РНК могут незаметно накапливаться, прежде чем вызвать резкий сдвиг в среднем возрасте».

Прошлые исследования связи возраста отца со здоровьем потомства были сосредоточены главным образом на фрагментации ДНК сперматозоидов и мутациях. Однако сперматозоиды также содержат множество молекул РНК, участвующих в регуляции раннего эмбрионального развития. Ранее команда Chen показала, что факторы окружающей среды, например рацион отца, могут изменять РНК сперматозоидов и влиять на следующее поколение, однако обычные методы секвенирования с трудом выявляли наиболее важные типы РНК.

Поэтому исследователи разработали PANDORA-seq — усовершенствованный метод секвенирования РНК, который систематически выявляет ранее «невидимую» РНК сперматозоидов. В сперматозоидах мышей они обнаружили резкое изменение состава РНК в возрасте примерно от 50 до 70 недель — «обрыв старения». Они также наблюдали более медленную непрерывную тенденцию: с возрастом некоторые фрагменты РНК сперматозоидов становились длиннее, а количество более коротких фрагментов уменьшалось.

«Это казалось нелогичным», — сказал Chen. «Мы уже знали, что с возрастом ДНК сперматозоидов становится более фрагментированной, и ожидали того же от РНК. Однако некоторые РНК сперматозоидов становятся длиннее».

Важно, что эти изменения РНК были не просто молекулярными маркерами. Когда исследователи ввели набор «старых РНК» в эмбриональные стволовые клетки мыши, которые биологически напоминают ранние эмбрионы, экспрессия генов значительно изменилась, особенно в путях, связанных с метаболизмом и нейродегенеративными заболеваниями. Это позволяет предположить, что РНК сперматозоидов может формировать долгосрочные риски для здоровья потомства, влияя на раннее метаболическое программирование эмбриона.

Ключевой сигнал проявился только при анализе РНК из изолированных головок сперматозоидов. Головка сперматозоида доставляет яйцеклетке генетический материал и РНК, тогда как более «шумная» РНК хвостовой части скрывала закономерность. Соавтор-корреспондент Tong Zhou, доцент медицинской школы University of Nevada, Reno, сказал, что разделение и секвенирование головок сперматозоидов впервые позволило обнаружить это характерное изменение длины РНК.

Используя клинические и исследовательские ресурсы University of Utah Health, команда затем подтвердила результаты на образцах спермы человека и подтвердила закономерность старения РНК, в высокой степени соответствующую наблюдаемой у мышей. Kenneth Aston, директор лабораторий University of Utah Andrology and IVF Laboratories, назвал эту межвидовую верификацию важным прорывом.

Открытие также может иметь клинический потенциал. James M. Hotaling, директор по инновациям в University of Utah Health, заявил, что PANDORA-seq предлагает новый инструмент для будущей оценки мужской фертильности: «Эти результаты могут способствовать принятию мужчинами старшего возраста более обоснованных репродуктивных решений и в конечном счёте улучшить репродуктивные результаты».

Следующим шагом команда определит ферменты, которые запускают эти изменения РНК. Chen сказал, что если ключевые ферменты удастся определить, они могут стать мишенями для вмешательства и открыть новый биологический путь к улучшению качества сперматозоидов у мужчин старшего возраста.

Источник материала:

Собрано в интернете