Tin tức | Manh mối mới về nguy cơ làm cha ở tuổi cao: những thay đổi then chốt xảy ra ở RNA của tinh trùng, không phải DNA
Khi nam giới trì hoãn việc làm cha, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tuổi làm cha cao liên quan đến nguy cơ gia tăng các vấn đề như béo phì và thai chết lưu ở con, nhưng cơ chế sinh học vẫn chưa được làm rõ. Một nghiên cứu mới do University of Utah Health dẫn đầu đã xác định một yếu tố trước đây bị bỏ qua: các phân tử RNA trong tinh trùng thay đổi theo tuổi.
Được công bố gần đây trên The EMBO Journal, nghiên cứu phát hiện những thay đổi có hệ thống liên quan đến tuổi trong RNA của tinh trùng ở cả chuột và người, với sự chuyển dịch rõ rệt, nhanh chóng ở tuổi trung niên. Theo các nhà nghiên cứu, những phân tử này là "RNA già", dường như có khả năng tái định hình chuyển hóa tế bào, đưa ra một lời giải thích phân tử khả dĩ cho các nguy cơ sức khỏe liên quan đến việc làm cha muộn.
"Điều này giống như phát hiện một chiếc đồng hồ phân tử đo thời gian ở cả chuột và người," đồng tác giả liên hệ Qi Chen, phó giáo sư tiết niệu và di truyền học người tại University of Utah Health, cho biết. "Những thay đổi dần dần về độ dài RNA có thể âm thầm tích lũy trước khi kích hoạt một sự chuyển dịch đột ngột ở tuổi trung niên."
Các nghiên cứu trước đây về tuổi của người cha và sức khỏe của con chủ yếu tập trung vào sự phân mảnh DNA và đột biến của tinh trùng. Tuy nhiên, tinh trùng cũng mang nhiều phân tử RNA tham gia điều hòa sự phát triển phôi sớm. Trước đó, nhóm của Chen đã chứng minh rằng các yếu tố môi trường như chế độ ăn của người cha có thể làm thay đổi RNA của tinh trùng và ảnh hưởng đến thế hệ sau, nhưng phương pháp giải trình tự thông thường gặp khó khăn trong việc phát hiện những loại RNA quan trọng nhất.
Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã phát triển PANDORA-seq, một phương pháp giải trình tự RNA tiên tiến có khả năng phát hiện có hệ thống những RNA của tinh trùng trước đây "vô hình". Ở tinh trùng chuột, họ nhận thấy thành phần RNA thay đổi mạnh trong khoảng từ 50 đến 70 tuần tuổi—một "vách đá lão hóa". Họ cũng quan sát thấy một xu hướng chậm và liên tục: một số đoạn RNA của tinh trùng dài hơn theo tuổi, trong khi các đoạn ngắn hơn giảm đi.
"Điều này có vẻ trái với trực giác," Chen nói. "Chúng ta đã biết DNA của tinh trùng bị phân mảnh nhiều hơn theo tuổi và dự đoán RNA cũng sẽ như vậy. Thay vào đó, một số RNA của tinh trùng lại dài hơn."
Điều quan trọng là những thay đổi RNA này không chỉ là dấu ấn phân tử. Khi các nhà nghiên cứu đưa một nhóm "RNA già" vào tế bào gốc phôi chuột, vốn tương tự về mặt sinh học với phôi sớm, biểu hiện gene thay đổi đáng kể, đặc biệt ở các con đường liên quan đến chuyển hóa và bệnh thoái hóa thần kinh. Điều này cho thấy RNA của tinh trùng có thể định hình nguy cơ sức khỏe lâu dài ở con bằng cách tác động đến chương trình chuyển hóa phôi sớm.
Tín hiệu then chốt chỉ xuất hiện khi phân tích RNA từ phần đầu tinh trùng đã được phân lập. Đầu tinh trùng đưa vật chất di truyền và RNA vào trứng, trong khi RNA nhiều tạp âm từ đuôi tinh trùng che khuất mô hình này. Đồng tác giả liên hệ Tong Zhou, phó giáo sư tại University of Nevada, Reno School of Medicine, cho biết việc tách và giải trình tự phần đầu tinh trùng giúp phát hiện lần đầu sự thay đổi đặc trưng về độ dài RNA này.
Sử dụng các nguồn lực lâm sàng và nghiên cứu của University of Utah Health, nhóm sau đó đã xác nhận phát hiện trên các mẫu tinh trùng người và khẳng định mô hình lão hóa RNA nhất quán cao với mô hình ở chuột. Kenneth Aston, giám đốc University of Utah Andrology and IVF Laboratories, gọi việc xác nhận trên nhiều loài này là một bước đột phá quan trọng.
Phát hiện này cũng có tiềm năng lâm sàng. James M. Hotaling, giám đốc đổi mới của University of Utah Health, cho biết PANDORA-seq mang đến một công cụ mới cho việc đánh giá khả năng sinh sản nam trong tương lai: "Những phát hiện này có thể hỗ trợ nam giới lớn tuổi đưa ra quyết định sinh sản sáng suốt hơn và cuối cùng cải thiện kết quả sinh sản."
Tiếp theo, nhóm sẽ xác định các enzyme thúc đẩy những thay đổi RNA này. Chen cho biết nếu xác định được các enzyme then chốt, chúng có thể trở thành mục tiêu can thiệp và mở ra một hướng sinh học mới để cải thiện chất lượng tinh trùng ở nam giới lớn tuổi.
Tin tức | Manh mối mới về nguy cơ làm cha ở tuổi cao: những thay đổi then chốt xảy ra ở RNA của tinh trùng, không phải DNA
Tin tức | Manh mối mới về nguy cơ làm cha ở tuổi cao: những thay đổi then chốt xảy ra ở RNA của tinh trùng, không phải DNA
Khi nam giới trì hoãn việc làm cha, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tuổi làm cha cao liên quan đến nguy cơ gia tăng các vấn đề như béo phì và thai chết lưu ở con, nhưng cơ chế sinh học vẫn chưa được làm rõ. Một nghiên cứu mới do University of Utah Health dẫn đầu đã xác định một yếu tố trước đây bị bỏ qua: các phân tử RNA trong tinh trùng thay đổi theo tuổi.
Được công bố gần đây trên The EMBO Journal, nghiên cứu phát hiện những thay đổi có hệ thống liên quan đến tuổi trong RNA của tinh trùng ở cả chuột và người, với sự chuyển dịch rõ rệt, nhanh chóng ở tuổi trung niên. Theo các nhà nghiên cứu, những phân tử này là "RNA già", dường như có khả năng tái định hình chuyển hóa tế bào, đưa ra một lời giải thích phân tử khả dĩ cho các nguy cơ sức khỏe liên quan đến việc làm cha muộn.
"Điều này giống như phát hiện một chiếc đồng hồ phân tử đo thời gian ở cả chuột và người," đồng tác giả liên hệ Qi Chen, phó giáo sư tiết niệu và di truyền học người tại University of Utah Health, cho biết. "Những thay đổi dần dần về độ dài RNA có thể âm thầm tích lũy trước khi kích hoạt một sự chuyển dịch đột ngột ở tuổi trung niên."
Các nghiên cứu trước đây về tuổi của người cha và sức khỏe của con chủ yếu tập trung vào sự phân mảnh DNA và đột biến của tinh trùng. Tuy nhiên, tinh trùng cũng mang nhiều phân tử RNA tham gia điều hòa sự phát triển phôi sớm. Trước đó, nhóm của Chen đã chứng minh rằng các yếu tố môi trường như chế độ ăn của người cha có thể làm thay đổi RNA của tinh trùng và ảnh hưởng đến thế hệ sau, nhưng phương pháp giải trình tự thông thường gặp khó khăn trong việc phát hiện những loại RNA quan trọng nhất.
Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã phát triển PANDORA-seq, một phương pháp giải trình tự RNA tiên tiến có khả năng phát hiện có hệ thống những RNA của tinh trùng trước đây "vô hình". Ở tinh trùng chuột, họ nhận thấy thành phần RNA thay đổi mạnh trong khoảng từ 50 đến 70 tuần tuổi—một "vách đá lão hóa". Họ cũng quan sát thấy một xu hướng chậm và liên tục: một số đoạn RNA của tinh trùng dài hơn theo tuổi, trong khi các đoạn ngắn hơn giảm đi.
"Điều này có vẻ trái với trực giác," Chen nói. "Chúng ta đã biết DNA của tinh trùng bị phân mảnh nhiều hơn theo tuổi và dự đoán RNA cũng sẽ như vậy. Thay vào đó, một số RNA của tinh trùng lại dài hơn."
Điều quan trọng là những thay đổi RNA này không chỉ là dấu ấn phân tử. Khi các nhà nghiên cứu đưa một nhóm "RNA già" vào tế bào gốc phôi chuột, vốn tương tự về mặt sinh học với phôi sớm, biểu hiện gene thay đổi đáng kể, đặc biệt ở các con đường liên quan đến chuyển hóa và bệnh thoái hóa thần kinh. Điều này cho thấy RNA của tinh trùng có thể định hình nguy cơ sức khỏe lâu dài ở con bằng cách tác động đến chương trình chuyển hóa phôi sớm.
Tín hiệu then chốt chỉ xuất hiện khi phân tích RNA từ phần đầu tinh trùng đã được phân lập. Đầu tinh trùng đưa vật chất di truyền và RNA vào trứng, trong khi RNA nhiều tạp âm từ đuôi tinh trùng che khuất mô hình này. Đồng tác giả liên hệ Tong Zhou, phó giáo sư tại University of Nevada, Reno School of Medicine, cho biết việc tách và giải trình tự phần đầu tinh trùng giúp phát hiện lần đầu sự thay đổi đặc trưng về độ dài RNA này.
Sử dụng các nguồn lực lâm sàng và nghiên cứu của University of Utah Health, nhóm sau đó đã xác nhận phát hiện trên các mẫu tinh trùng người và khẳng định mô hình lão hóa RNA nhất quán cao với mô hình ở chuột. Kenneth Aston, giám đốc University of Utah Andrology and IVF Laboratories, gọi việc xác nhận trên nhiều loài này là một bước đột phá quan trọng.
Phát hiện này cũng có tiềm năng lâm sàng. James M. Hotaling, giám đốc đổi mới của University of Utah Health, cho biết PANDORA-seq mang đến một công cụ mới cho việc đánh giá khả năng sinh sản nam trong tương lai: "Những phát hiện này có thể hỗ trợ nam giới lớn tuổi đưa ra quyết định sinh sản sáng suốt hơn và cuối cùng cải thiện kết quả sinh sản."
Tiếp theo, nhóm sẽ xác định các enzyme thúc đẩy những thay đổi RNA này. Chen cho biết nếu xác định được các enzyme then chốt, chúng có thể trở thành mục tiêu can thiệp và mở ra một hướng sinh học mới để cải thiện chất lượng tinh trùng ở nam giới lớn tuổi.
Nguồn bài viết:
Tổng hợp trực tuyến