ニュース｜高年齢での父親になることのリスクに新たな手がかり：重要な変化はDNAではなく精子RNAに生じる

ニュース｜高年齢での父親になることのリスクに新たな手がかり：重要な変化はDNAではなく精子RNAに生じる

男性が父親になる年齢を遅らせる中、父親の年齢が高いほど、子どもの肥満や死産などのリスクが高まることを示す証拠が増えていますが、その生物学的メカニズムは明らかになっていませんでした。University of Utah Healthが主導した新たな研究は、これまで見過ごされていた要因として、加齢に伴って変化する精子中のRNA分子を特定しました。

The EMBO Journalに最近掲載されたこの研究では、マウスとヒトの両方で精子RNAに系統的な加齢関連の変化が見られ、中年期には顕著かつ急速な変化が起こることが分かりました。研究者が「old RNA」と呼ぶこれらの分子は、細胞の代謝を変化させる可能性があり、高年齢で父親になることに伴う健康リスクを分子レベルで説明する手がかりになると考えられます。

共同責任著者で、University of Utah Healthの泌尿器科・ヒト遺伝学准教授であるQi Chen氏は、「マウスとヒトの両方で時を刻む分子時計を発見したようなものです」と述べました。「RNAの長さの緩やかな変化が静かに蓄積し、中年期に崖のような急激な変化を引き起こす可能性があります」

これまでの父親の年齢と子どもの健康に関する研究は、主に精子DNAの断片化や変異に焦点を当ててきました。しかし精子には、初期胚の発生調節に関与する多くのRNA分子も含まれています。Chen氏のチームは以前、父親の食事などの環境因子が精子RNAを変化させ、次世代に影響を及ぼす可能性を示しましたが、従来のシーケンス解析では、最も重要なRNAの種類を検出することが困難でした。

そこで研究者らは、これまで「見えなかった」精子RNAを体系的に検出する高度なRNAシーケンス法、PANDORA-seqを開発しました。マウスの精子では、約50週齢から70週齢の間にRNA組成が劇的に変化する「加齢の崖」が見つかりました。また、より緩やかで連続的な傾向として、一部の精子RNA断片は加齢に伴って長くなり、短い断片は減少することも確認されました。

Chen氏は「これは直感に反する結果でした」と述べました。「加齢に伴って精子DNAの断片化が進むことはすでに分かっており、RNAも同じだと予想していました。しかし実際には、特定の精子RNAは長くなっていました」

重要なのは、こうしたRNAの変化が単なる分子マーカーではなかったことです。研究者らが初期胚と生物学的に似ているマウスの胚性幹細胞に「old RNA」の一群を導入すると、特に代謝や神経変性疾患に関係する経路で、遺伝子発現が大きく変化しました。このことは、精子RNAが初期胚の代謝プログラムに影響を与えることで、子どもの長期的な健康リスクを形作る可能性を示しています。

この特徴的なシグナルは、分離した精子頭部のRNAを分析した場合にのみ現れました。精子頭部は遺伝物質とRNAを卵子に届けますが、尾部由来のノイズの多いRNAがパターンを隠していました。共同責任著者で、University of Nevada, Reno School of Medicineの准教授であるTong Zhou氏は、精子頭部を分離してシーケンスすることで、このRNAの長さの特徴的な変化を初めて検出できたと述べました。

研究チームはその後、University of Utah Healthの臨床・研究リソースを用いてヒトの精子試料で結果を検証し、マウスで確認されたものと非常によく一致するRNAの加齢パターンを確認しました。University of Utah Andrology and IVF Laboratoriesの所長であるKenneth Aston氏は、この種をまたぐ検証を重要な進展と評価しました。

この発見は臨床応用の可能性も秘めています。University of Utah Healthの最高イノベーション責任者であるJames M. Hotaling氏は、PANDORA-seqが将来の男性生殖能力評価に向けた新たなツールになるとし、「この研究結果は、高年齢の男性がより多くの情報に基づいて生殖に関する判断を行い、最終的には生殖医療の成績を改善することに役立つ可能性があります」と述べました。

研究チームは次に、こうしたRNA変化を引き起こす酵素を特定する予定です。Chen氏は、主要な酵素を特定できれば、介入の標的となり、高年齢男性の精子の質を改善する新たな生物学的手段につながる可能性があると述べました。

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