Nachrichten | Wie produzieren Männer weiterhin Spermien? Die Antwort könnte im Enzym DOT1L liegen
Die männliche und weibliche Fortpflanzungsbiologie unterscheiden sich grundlegend: Frauen werden mit ihrem lebenslangen Vorrat an Eizellen geboren, während Männer im Erwachsenenalter kontinuierlich neue Spermien bilden. Diese Erneuerung hängt von spezialisierten Zellen ab, den spermatogonialen Stammzellen (SSC). Wie SSC ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung aufrechterhalten, war jedoch bislang unklar.
Ein Team der University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine hat nun in Genes & Development Forschungsergebnisse veröffentlicht, die DOT1L als wichtigen Faktor für die Selbsterneuerung von Stammzellen identifizieren. Die Erkenntnis könnte die Forschung zur Spermatogenese neu ausrichten und möglicherweise Bemühungen unterstützen, Spermien im Labor von Grund auf zu erzeugen.
Die Studie wurde von Jeremy Wang, Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor an Penn Vet, geleitet.
„Wir entdeckten die Rolle von DOT1L eher zufällig“, sagte Professor Wang. Wissenschaftler wussten bereits, dass DOT1L in vielen Zelltypen weit verbreitet ist und die Genexpression regulieren kann. Frühere Experimente hatten gezeigt, dass Mausembryonen nicht überleben konnten, wenn DOT1L in jeder Zelle fehlte. Das Team entfernte das Gen daher nur in Keimzellen von Mäusen, um seine spezifischen Auswirkungen auf die Fortpflanzung zu untersuchen.
Die Ergebnisse waren unerwartet. Die Mäuse wirkten gesund, doch nach der ersten Runde der Spermatogenese waren ihre spermatogonialen Stammzellen rasch erschöpft und konnten keine neuen Spermien mehr bilden. Die Spermienentwicklung bei Mäusen ohne DOT1L versagte zunehmend: Zunächst konnten sie keine Spermatogonien bilden, dann nahm die Zahl der Spermatozyten ab, und schließlich verschwanden runde Spermatiden und reife Spermien.
Weitere Experimente bestätigten diesen Befund. Als die Wissenschaftler DOT1L bei erwachsenen Mäusen ausschalteten, ging die Spermienproduktion erneut schrittweise zurück. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse, dass DOT1L für die Selbsterneuerung spermatogonialer Stammzellen unverzichtbar ist; ohne dieses Gen können die Stammzellen ihre langfristige Funktion nicht aufrechterhalten.
DOT1L wurde bisher hauptsächlich im Zusammenhang mit Leukämie untersucht. Es handelt sich um eine Histonmethyltransferase, die die Genexpression reguliert, indem sie Methylgruppen an Histone anfügt. Um zu prüfen, ob dieser Mechanismus auch für die Spermatogenese gilt, verwendete Wangs Team einen chemischen Hemmstoff, der die enzymatische Aktivität von DOT1L blockiert. Gehemmte spermatogoniale Stammzellen bildeten deutlich weniger Spermatogonien, und nach der Transplantation in gesunde Mäuse sank ihre Stammzellaktivität um nahezu die Hälfte.
Die Forschenden stellten außerdem fest, dass DOT1L möglicherweise durch die Aktivierung der Hoxc-Genfamilie wirkt, einer Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die die Expression wichtiger Gene reguliert. „Wir glauben, dass DOT1L durch Methylierung die Expression von Hoxc-Transkriptionsfaktoren verstärkt und diese Faktoren die anhaltende Erneuerung spermatogonialer Stammzellen fördern könnten“, sagte Wang.
Er fügte hinzu: „Unser langfristiges Ziel ist es, Schlüsselfaktoren wie DOT1L zu beherrschen, damit wir somatische Zellen umprogrammieren und letztlich Keimzellen in Kultur durch In-vitro-Gametogenese erzeugen können. Von adulten Zellen auszugehen und sowohl die Bildung spermatogonialer Stammzellen als auch die Meiose zu überwinden, ist eines der vielversprechendsten Neulandgebiete der Reproduktionsmedizin.“
Nachrichten | Wie produzieren Männer weiterhin Spermien? Die Antwort könnte im Enzym DOT1L liegen
Nachrichten | Wie produzieren Männer weiterhin Spermien? Die Antwort könnte im Enzym DOT1L liegen
Die männliche und weibliche Fortpflanzungsbiologie unterscheiden sich grundlegend: Frauen werden mit ihrem lebenslangen Vorrat an Eizellen geboren, während Männer im Erwachsenenalter kontinuierlich neue Spermien bilden. Diese Erneuerung hängt von spezialisierten Zellen ab, den spermatogonialen Stammzellen (SSC). Wie SSC ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung aufrechterhalten, war jedoch bislang unklar.
Ein Team der University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine hat nun in Genes & Development Forschungsergebnisse veröffentlicht, die DOT1L als wichtigen Faktor für die Selbsterneuerung von Stammzellen identifizieren. Die Erkenntnis könnte die Forschung zur Spermatogenese neu ausrichten und möglicherweise Bemühungen unterstützen, Spermien im Labor von Grund auf zu erzeugen.
Die Studie wurde von Jeremy Wang, Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor an Penn Vet, geleitet.
„Wir entdeckten die Rolle von DOT1L eher zufällig“, sagte Professor Wang. Wissenschaftler wussten bereits, dass DOT1L in vielen Zelltypen weit verbreitet ist und die Genexpression regulieren kann. Frühere Experimente hatten gezeigt, dass Mausembryonen nicht überleben konnten, wenn DOT1L in jeder Zelle fehlte. Das Team entfernte das Gen daher nur in Keimzellen von Mäusen, um seine spezifischen Auswirkungen auf die Fortpflanzung zu untersuchen.
Die Ergebnisse waren unerwartet. Die Mäuse wirkten gesund, doch nach der ersten Runde der Spermatogenese waren ihre spermatogonialen Stammzellen rasch erschöpft und konnten keine neuen Spermien mehr bilden. Die Spermienentwicklung bei Mäusen ohne DOT1L versagte zunehmend: Zunächst konnten sie keine Spermatogonien bilden, dann nahm die Zahl der Spermatozyten ab, und schließlich verschwanden runde Spermatiden und reife Spermien.
Weitere Experimente bestätigten diesen Befund. Als die Wissenschaftler DOT1L bei erwachsenen Mäusen ausschalteten, ging die Spermienproduktion erneut schrittweise zurück. Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse, dass DOT1L für die Selbsterneuerung spermatogonialer Stammzellen unverzichtbar ist; ohne dieses Gen können die Stammzellen ihre langfristige Funktion nicht aufrechterhalten.
DOT1L wurde bisher hauptsächlich im Zusammenhang mit Leukämie untersucht. Es handelt sich um eine Histonmethyltransferase, die die Genexpression reguliert, indem sie Methylgruppen an Histone anfügt. Um zu prüfen, ob dieser Mechanismus auch für die Spermatogenese gilt, verwendete Wangs Team einen chemischen Hemmstoff, der die enzymatische Aktivität von DOT1L blockiert. Gehemmte spermatogoniale Stammzellen bildeten deutlich weniger Spermatogonien, und nach der Transplantation in gesunde Mäuse sank ihre Stammzellaktivität um nahezu die Hälfte.
Die Forschenden stellten außerdem fest, dass DOT1L möglicherweise durch die Aktivierung der Hoxc-Genfamilie wirkt, einer Gruppe von Transkriptionsfaktoren, die die Expression wichtiger Gene reguliert. „Wir glauben, dass DOT1L durch Methylierung die Expression von Hoxc-Transkriptionsfaktoren verstärkt und diese Faktoren die anhaltende Erneuerung spermatogonialer Stammzellen fördern könnten“, sagte Wang.
Er fügte hinzu: „Unser langfristiges Ziel ist es, Schlüsselfaktoren wie DOT1L zu beherrschen, damit wir somatische Zellen umprogrammieren und letztlich Keimzellen in Kultur durch In-vitro-Gametogenese erzeugen können. Von adulten Zellen auszugehen und sowohl die Bildung spermatogonialer Stammzellen als auch die Meiose zu überwinden, ist eines der vielversprechendsten Neulandgebiete der Reproduktionsmedizin.“
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