Notícias | Como os homens continuam produzindo espermatozoides? A resposta pode estar na enzima DOT1L
A biologia reprodutiva masculina e feminina difere fundamentalmente: as mulheres nascem com seu estoque de óvulos para toda a vida, enquanto os homens produzem continuamente novos espermatozoides durante a vida adulta. Essa renovação depende de células especializadas chamadas células-tronco espermatogoniais (SSCs). No entanto, ainda não está claro como as SSCs mantêm sua capacidade de autorrenovação.
Uma equipe da University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine publicou agora uma pesquisa na revista Genes & Development identificando DOT1L como um fator essencial para a autorrenovação das células-tronco. A descoberta pode reformular as pesquisas sobre espermatogênese e potencialmente apoiar esforços para criar espermatozoides do zero em laboratório.
O estudo foi liderado por Jeremy Wang, Professor Distinto do Presidente' na Penn Vet.
"Descobrimos o papel de DOT1L por acaso", disse o professor Wang. Os cientistas já sabiam que DOT1L está amplamente presente em muitos tipos de células e pode regular a expressão gênica. Experimentos anteriores mostraram que embriões de camundongos não sobreviviam quando DOT1L estava ausente de todas as células. Por isso, a equipe excluiu o gene apenas das células germinativas dos camundongos para examinar seus efeitos reprodutivos específicos.
Os resultados foram inesperados. Os camundongos pareciam saudáveis, mas, após a primeira rodada de espermatogênese, suas células-tronco espermatogoniais se esgotaram rapidamente e não conseguiram mais produzir novos espermatozoides. O desenvolvimento dos espermatozoides em camundongos sem DOT1L apresentou falha progressiva: primeiro, eles não conseguiam produzir espermatogônias; depois, o número de espermatócitos diminuiu e, por fim, as espermátides redondas e os espermatozoides maduros desapareceram.
Outros experimentos confirmaram a descoberta. Quando os cientistas desligaram DOT1L em camundongos adultos, a produção de espermatozoides voltou a diminuir progressivamente. Em conjunto, os resultados indicam que DOT1L é essencial para a autorrenovação das células-tronco espermatogoniais; sem ele, essas células-tronco não conseguem manter sua função a longo prazo.
DOT1L já havia sido estudado principalmente na leucemia. Trata-se de uma metiltransferase de histonas que regula a expressão gênica ao adicionar grupos metila às histonas. Para testar se esse mecanismo também se aplica à espermatogênese, a equipe de Wang usou um inibidor químico para bloquear a atividade enzimática de DOT1L. As células-tronco espermatogoniais inibidas produziram muito menos espermatogônias e, após o transplante para camundongos saudáveis, sua atividade de células-tronco caiu quase pela metade.
Os pesquisadores descobriram ainda que DOT1L pode atuar ativando a família de genes Hoxc, um grupo de fatores de transcrição que regula a expressão de genes essenciais. "Acreditamos que DOT1L aumenta a expressão dos fatores de transcrição Hoxc por meio da metilação, e que esses fatores podem impulsionar a autorrenovação contínua das células-tronco espermatogoniais", disse Wang.
Ele acrescentou: "Nosso objetivo de longo prazo é dominar fatores essenciais como DOT1L para podermos reprogramar células somáticas e, por fim, produzir células germinativas em cultura por meio da gametogênese in vitro. Partir de células adultas e superar tanto a geração de células-tronco espermatogoniais quanto a meiose é uma das fronteiras mais promissoras da medicina reprodutiva."
Notícias | Como os homens continuam produzindo espermatozoides? A resposta pode estar na enzima DOT1L
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A biologia reprodutiva masculina e feminina difere fundamentalmente: as mulheres nascem com seu estoque de óvulos para toda a vida, enquanto os homens produzem continuamente novos espermatozoides durante a vida adulta. Essa renovação depende de células especializadas chamadas células-tronco espermatogoniais (SSCs). No entanto, ainda não está claro como as SSCs mantêm sua capacidade de autorrenovação.
Uma equipe da University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine publicou agora uma pesquisa na revista Genes & Development identificando DOT1L como um fator essencial para a autorrenovação das células-tronco. A descoberta pode reformular as pesquisas sobre espermatogênese e potencialmente apoiar esforços para criar espermatozoides do zero em laboratório.
O estudo foi liderado por Jeremy Wang, Professor Distinto do Presidente' na Penn Vet.
"Descobrimos o papel de DOT1L por acaso", disse o professor Wang. Os cientistas já sabiam que DOT1L está amplamente presente em muitos tipos de células e pode regular a expressão gênica. Experimentos anteriores mostraram que embriões de camundongos não sobreviviam quando DOT1L estava ausente de todas as células. Por isso, a equipe excluiu o gene apenas das células germinativas dos camundongos para examinar seus efeitos reprodutivos específicos.
Os resultados foram inesperados. Os camundongos pareciam saudáveis, mas, após a primeira rodada de espermatogênese, suas células-tronco espermatogoniais se esgotaram rapidamente e não conseguiram mais produzir novos espermatozoides. O desenvolvimento dos espermatozoides em camundongos sem DOT1L apresentou falha progressiva: primeiro, eles não conseguiam produzir espermatogônias; depois, o número de espermatócitos diminuiu e, por fim, as espermátides redondas e os espermatozoides maduros desapareceram.
Outros experimentos confirmaram a descoberta. Quando os cientistas desligaram DOT1L em camundongos adultos, a produção de espermatozoides voltou a diminuir progressivamente. Em conjunto, os resultados indicam que DOT1L é essencial para a autorrenovação das células-tronco espermatogoniais; sem ele, essas células-tronco não conseguem manter sua função a longo prazo.
DOT1L já havia sido estudado principalmente na leucemia. Trata-se de uma metiltransferase de histonas que regula a expressão gênica ao adicionar grupos metila às histonas. Para testar se esse mecanismo também se aplica à espermatogênese, a equipe de Wang usou um inibidor químico para bloquear a atividade enzimática de DOT1L. As células-tronco espermatogoniais inibidas produziram muito menos espermatogônias e, após o transplante para camundongos saudáveis, sua atividade de células-tronco caiu quase pela metade.
Os pesquisadores descobriram ainda que DOT1L pode atuar ativando a família de genes Hoxc, um grupo de fatores de transcrição que regula a expressão de genes essenciais. "Acreditamos que DOT1L aumenta a expressão dos fatores de transcrição Hoxc por meio da metilação, e que esses fatores podem impulsionar a autorrenovação contínua das células-tronco espermatogoniais", disse Wang.
Ele acrescentou: "Nosso objetivo de longo prazo é dominar fatores essenciais como DOT1L para podermos reprogramar células somáticas e, por fim, produzir células germinativas em cultura por meio da gametogênese in vitro. Partir de células adultas e superar tanto a geração de células-tronco espermatogoniais quanto a meiose é uma das fronteiras mais promissoras da medicina reprodutiva."
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