Haber | Erkekler Sperm Üretimini Nasıl Sürdürüyor? Yanıt DOT1L Enziminde Olabilir
Erkek ve kadın üreme biyolojisi temelden farklıdır: kadınlar yaşamları boyunca sahip olacakları yumurta rezerviyle doğarken erkekler yetişkinlik boyunca sürekli yeni sperm üretir. Bu yenilenme, spermatogonyal kök hücreler (SSC'ler) adı verilen özelleşmiş hücrelere bağlıdır. Ancak SSC'lerin kendini yenileme kapasitesini nasıl koruduğu belirsizliğini koruyordu.
University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine'den bir ekip, Genes & Development dergisinde DOT1L'yi kök hücrelerin kendini yenilemesinde temel bir etken olarak tanımlayan bir araştırma yayımladı. Bu bulgu, spermatogenez araştırmalarını yeniden şekillendirebilir ve laboratuvarda sıfırdan sperm üretme çabalarını destekleyebilir.
Çalışma, Penn Vet'te Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor olan Jeremy Wang tarafından yürütüldü.
Profesör Wang, "DOT1L'nin rolünü biraz tesadüfen keşfettik," dedi. Bilim insanları DOT1L'nin birçok hücre tipinde yaygın olarak bulunduğunu ve gen ifadesini düzenleyebildiğini zaten biliyordu. Önceki deneyler, DOT1L her hücrede bulunmadığında fare embriyolarının hayatta kalamadığını göstermişti. Bu nedenle ekip, özgül üreme etkilerini incelemek için geni yalnızca farelerin eşey hücrelerinde sildi.
Sonuçlar beklenmedikti. Fareler sağlıklı görünüyordu; ancak ilk spermatogenez döngüsünden sonra spermatogonyal kök hücreleri hızla tükendi ve artık yeni sperm üretemedi. DOT1L bulunmayan farelerde sperm gelişimi giderek başarısız oldu: önce spermatogonyum üretemediler, ardından spermatosit sayıları azaldı ve sonunda yuvarlak spermatitler ile olgun sperm ortadan kayboldu.
Daha ileri deneyler bu bulguyu doğruladı. Bilim insanları yetişkin farelerde DOT1L'yi kapattığında sperm üretimi yine giderek azaldı. Sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde DOT1L'nin spermatogonyal kök hücrelerin kendini yenilemesi için gerekli olduğunu gösteriyor; bu olmadan kök hücreler uzun süreli işlevlerini koruyamıyor.
DOT1L daha önce ağırlıklı olarak lösemide incelenmişti. Histonlara metil grupları ekleyerek gen ifadesini düzenleyen bir histon metiltransferazdır. Bu mekanizmanın spermatogenez için de geçerli olup olmadığını test etmek amacıyla Wang'in ekibi, DOT1L'nin enzimatik etkinliğini engellemek için kimyasal bir inhibitör kullandı. İnhibe edilen spermatogonyal kök hücreler çok daha az spermatogonyum üretti ve sağlıklı farelere nakledildiklerinde kök hücre etkinlikleri neredeyse yarı yarıya azaldı.
Araştırmacılar ayrıca DOT1L'nin, temel genlerin ifadesini düzenleyen bir transkripsiyon faktörleri grubu olan Hoxc gen ailesini etkinleştirerek işlev gösterebileceğini buldu. Wang şöyle dedi: "DOT1L'nin metilasyon yoluyla Hoxc transkripsiyon faktörlerinin ifadesini artırdığına ve bu faktörlerin spermatogonyal kök hücrelerin sürekli yenilenmesini yönlendirebileceğine inanıyoruz."
Şunları da ekledi: "Uzun vadeli hedefimiz DOT1L gibi temel faktörlerde uzmanlaşarak somatik hücreleri yeniden programlamak ve sonunda in vitro gametogenez yoluyla kültürde eşey hücreleri üretmektir. Yetişkin hücrelerden başlayarak hem spermatogonyal kök hücre oluşumunun hem de mayozun üstesinden gelmek, üreme tıbbındaki en umut verici öncül alanlardan biridir."
Haber | Erkekler Sperm Üretimini Nasıl Sürdürüyor? Yanıt DOT1L Enziminde Olabilir
Haber | Erkekler Sperm Üretimini Nasıl Sürdürüyor? Yanıt DOT1L Enziminde Olabilir
Erkek ve kadın üreme biyolojisi temelden farklıdır: kadınlar yaşamları boyunca sahip olacakları yumurta rezerviyle doğarken erkekler yetişkinlik boyunca sürekli yeni sperm üretir. Bu yenilenme, spermatogonyal kök hücreler (SSC'ler) adı verilen özelleşmiş hücrelere bağlıdır. Ancak SSC'lerin kendini yenileme kapasitesini nasıl koruduğu belirsizliğini koruyordu.
University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine'den bir ekip, Genes & Development dergisinde DOT1L'yi kök hücrelerin kendini yenilemesinde temel bir etken olarak tanımlayan bir araştırma yayımladı. Bu bulgu, spermatogenez araştırmalarını yeniden şekillendirebilir ve laboratuvarda sıfırdan sperm üretme çabalarını destekleyebilir.
Çalışma, Penn Vet'te Ralph L. Brinster President's Distinguished Professor olan Jeremy Wang tarafından yürütüldü.
Profesör Wang, "DOT1L'nin rolünü biraz tesadüfen keşfettik," dedi. Bilim insanları DOT1L'nin birçok hücre tipinde yaygın olarak bulunduğunu ve gen ifadesini düzenleyebildiğini zaten biliyordu. Önceki deneyler, DOT1L her hücrede bulunmadığında fare embriyolarının hayatta kalamadığını göstermişti. Bu nedenle ekip, özgül üreme etkilerini incelemek için geni yalnızca farelerin eşey hücrelerinde sildi.
Sonuçlar beklenmedikti. Fareler sağlıklı görünüyordu; ancak ilk spermatogenez döngüsünden sonra spermatogonyal kök hücreleri hızla tükendi ve artık yeni sperm üretemedi. DOT1L bulunmayan farelerde sperm gelişimi giderek başarısız oldu: önce spermatogonyum üretemediler, ardından spermatosit sayıları azaldı ve sonunda yuvarlak spermatitler ile olgun sperm ortadan kayboldu.
Daha ileri deneyler bu bulguyu doğruladı. Bilim insanları yetişkin farelerde DOT1L'yi kapattığında sperm üretimi yine giderek azaldı. Sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde DOT1L'nin spermatogonyal kök hücrelerin kendini yenilemesi için gerekli olduğunu gösteriyor; bu olmadan kök hücreler uzun süreli işlevlerini koruyamıyor.
DOT1L daha önce ağırlıklı olarak lösemide incelenmişti. Histonlara metil grupları ekleyerek gen ifadesini düzenleyen bir histon metiltransferazdır. Bu mekanizmanın spermatogenez için de geçerli olup olmadığını test etmek amacıyla Wang'in ekibi, DOT1L'nin enzimatik etkinliğini engellemek için kimyasal bir inhibitör kullandı. İnhibe edilen spermatogonyal kök hücreler çok daha az spermatogonyum üretti ve sağlıklı farelere nakledildiklerinde kök hücre etkinlikleri neredeyse yarı yarıya azaldı.
Araştırmacılar ayrıca DOT1L'nin, temel genlerin ifadesini düzenleyen bir transkripsiyon faktörleri grubu olan Hoxc gen ailesini etkinleştirerek işlev gösterebileceğini buldu. Wang şöyle dedi: "DOT1L'nin metilasyon yoluyla Hoxc transkripsiyon faktörlerinin ifadesini artırdığına ve bu faktörlerin spermatogonyal kök hücrelerin sürekli yenilenmesini yönlendirebileceğine inanıyoruz."
Şunları da ekledi: "Uzun vadeli hedefimiz DOT1L gibi temel faktörlerde uzmanlaşarak somatik hücreleri yeniden programlamak ve sonunda in vitro gametogenez yoluyla kültürde eşey hücreleri üretmektir. Yetişkin hücrelerden başlayarak hem spermatogonyal kök hücre oluşumunun hem de mayozun üstesinden gelmek, üreme tıbbındaki en umut verici öncül alanlardan biridir."
Haber kaynağı:
İnternetten derlenmiştir