Nachrichten | Karolinska-Team entdeckt neue Gene, die helfen könnten, Gebrechlichkeit im Alter zu verhindern
Eine neue Studie des Karolinska Institutet in Schweden, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature Aging, hat erstmals mehrere genetische Varianten aufgedeckt, die mit Gebrechlichkeit im Alter verbunden sind. Dafür wurden groß angelegte Genomanalysen mit Proteomik kombiniert. Dieser Befund gibt neue Hoffnung für die frühzeitige Vorhersage und Behandlung altersbedingter Funktionseinbußen.
Gebrechlichkeit: Ein wichtiger klinischer Phänotyp des Alterns
Altern ist ein komplexer Prozess, der mit dem allmählichen Nachlassen mehrerer physiologischer Funktionen einhergeht. Gebrechlichkeit ist ein wichtiger klinischer Phänotyp dieses Prozesses. Sie ist durch eine verringerte Widerstandsfähigkeit gekennzeichnet und macht Betroffene anfälliger für Stürze, Infektionen, Krankenhausaufenthalte und sogar den Tod.
Derzeit gibt es keinen einheitlichen Goldstandard zur Messung der Gebrechlichkeit. In den vergangenen Jahren wurde der „Hospital Frailty Risk Score“ (HFRS) zur Einschätzung gefährdeter Bevölkerungsgruppen entwickelt. Er überschneidet sich teilweise mit den traditionellen Modellen des „Frailty Index“ und des „Frailty Phenotype“, legt jedoch größeren Wert auf den klinischen Nutzen medizinischer Diagnosedaten.
Das Forschungsteam führte zunächst eine genomweite Assoziationsstudie in FinnGen, der nationalen genetischen Datenbank Finnlands, durch (mit mehr als 500,000 Datensätzen zu genetischen und Gesundheitsdaten), um mit Gebrechlichkeit verbundene genetische Varianten zu identifizieren. Anschließend validierte es die Ergebnisse in der UK Biobank (mit mehr als 400,000 genetischen Proben) und integrierte sie mithilfe polygener Risikoscores (PRS) und einer Metaanalyse. Zusätzlich umfasste die Studie Analysen der Proteinexpression und der Kolokalisation, um potenzielle kausale Gene zu ermitteln.
Wichtige Ergebnisse: 53 mit Gebrechlichkeit verbundene genetische Varianten
Es wurden dreiundfünfzig signifikante Varianten gefunden, die mit Gebrechlichkeit verbunden waren; 45 davon wurden erstmals beschrieben. Diese Varianten ließen sich 41 Genen zuordnen, für 6 davon gab es zuvor keine entsprechenden Berichte.
Die Kolokalisationsanalyse identifizierte mehrere mögliche kausale Gene, darunter CHST9, C6orf106 (ILRUN), KHK, MET, APOE, CGREF1 und PPP6C.
CHST9: kodiert ein wichtiges Enzym der interzellulären Signalübertragung
C6orf106 (ILRUN): reguliert Entzündungen und den Fettstoffwechsel
CGREF1: steht mit Zellzyklus und Zelladhäsion in Verbindung
APOE: ein wichtiges Gen bei der Alzheimer-Krankheit
PPP6C: an der Regulation des NF-kappa-B-Signalwegs beteiligt
Trotz ihrer unterschiedlichen Funktionen weisen die polygenen Befunde insgesamt auf die zentrale Rolle immunentzündlicher Regulation sowie von Zellinteraktion und Adhäsionsmechanismen bei der Entstehung von Gebrechlichkeit hin.
Die Analyse der Proteinexpression zeigte, dass erhöhte Werte von CGREF1 und NECTIN2 sowie verringerte Werte von MET und APOC1 mit einem erhöhten Gebrechlichkeitsrisiko verbunden waren.
Die Analyse der Anreicherung nach Zelltypen ergab, dass diese Gene in mehreren Hirnregionen (limbisches System, Großhirn, Kleinhirn usw.) stark exprimiert werden. Dies unterstreicht zusätzlich die Rolle des zentralen Nervensystems bei der Entstehung von Gebrechlichkeit.
Klinische Bedeutung: Neue Möglichkeiten für frühzeitige Vorhersage und Intervention
Die Studie zeigte, dass auf dem HFRS basierende polygene Risikoscores das Risiko für Gebrechlichkeit, früh einsetzende Gebrechlichkeit, Sterblichkeit und Krankenhausaufenthalte wirksam vorhersagen können. Die Forschenden schätzten, dass die Erblichkeit der Gebrechlichkeit etwa 6% beträgt und damit den Ergebnissen anderer Bewertungsverfahren ähnelt.
Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Identifizierung von Hochrisikopersonen mithilfe genetischer Risikoscores im mittleren Lebensalter gezielte Anpassungen des Lebensstils oder Interventionen ermöglichen könnte, um das Auftreten von Gebrechlichkeit zu verzögern oder sogar zu verhindern.
Einschränkungen und Ausblick
Das Forschungsteam wies darauf hin, dass die Validierungsergebnisse der UK Biobank schwächer waren als jene der finnischen Datenbank. Dies könnte auf Unterschiede bei den Stichprobenquellen zurückzuführen sein: FinnGen umfasst landesweite Kohorten und hospitalisierte Patienten, während die UK Biobank hauptsächlich aus freiwilligen Teilnehmenden mit insgesamt geringerer Gebrechlichkeitsrate besteht.
In künftigen Studien müssen die Rolle immunentzündlicher Reaktionen und des Nervensystems bei der Entstehung der „kognitiven Gebrechlichkeit“ weiter untersucht und die Anwendung genetischer Risikovorhersagen in der klinischen Praxis vorangetrieben werden.
Nachrichten | Karolinska-Team identifiziert neue Gene, die dazu beitragen könnten, Gebrechlichkeit bei älteren Menschen zu verhindern
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Eine neue Studie des Karolinska Institutet in Schweden, veröffentlicht in der Fachzeitschrift Nature Aging, hat erstmals mehrere genetische Varianten aufgedeckt, die mit Gebrechlichkeit im Alter verbunden sind. Dafür wurden groß angelegte Genomanalysen mit Proteomik kombiniert. Dieser Befund gibt neue Hoffnung für die frühzeitige Vorhersage und Behandlung altersbedingter Funktionseinbußen.
Gebrechlichkeit: Ein wichtiger klinischer Phänotyp des Alterns
Altern ist ein komplexer Prozess, der mit dem allmählichen Nachlassen mehrerer physiologischer Funktionen einhergeht. Gebrechlichkeit ist ein wichtiger klinischer Phänotyp dieses Prozesses. Sie ist durch eine verringerte Widerstandsfähigkeit gekennzeichnet und macht Betroffene anfälliger für Stürze, Infektionen, Krankenhausaufenthalte und sogar den Tod.
Derzeit gibt es keinen einheitlichen Goldstandard zur Messung der Gebrechlichkeit. In den vergangenen Jahren wurde der „Hospital Frailty Risk Score“ (HFRS) zur Einschätzung gefährdeter Bevölkerungsgruppen entwickelt. Er überschneidet sich teilweise mit den traditionellen Modellen des „Frailty Index“ und des „Frailty Phenotype“, legt jedoch größeren Wert auf den klinischen Nutzen medizinischer Diagnosedaten.
Studiendesign: Groß angelegte multinationale populationsgenetische Analyse
Das Forschungsteam führte zunächst eine genomweite Assoziationsstudie in FinnGen, der nationalen genetischen Datenbank Finnlands, durch (mit mehr als 500,000 Datensätzen zu genetischen und Gesundheitsdaten), um mit Gebrechlichkeit verbundene genetische Varianten zu identifizieren. Anschließend validierte es die Ergebnisse in der UK Biobank (mit mehr als 400,000 genetischen Proben) und integrierte sie mithilfe polygener Risikoscores (PRS) und einer Metaanalyse. Zusätzlich umfasste die Studie Analysen der Proteinexpression und der Kolokalisation, um potenzielle kausale Gene zu ermitteln.
Wichtige Ergebnisse: 53 mit Gebrechlichkeit verbundene genetische Varianten
Es wurden dreiundfünfzig signifikante Varianten gefunden, die mit Gebrechlichkeit verbunden waren; 45 davon wurden erstmals beschrieben. Diese Varianten ließen sich 41 Genen zuordnen, für 6 davon gab es zuvor keine entsprechenden Berichte.
Die Kolokalisationsanalyse identifizierte mehrere mögliche kausale Gene, darunter CHST9, C6orf106 (ILRUN), KHK, MET, APOE, CGREF1 und PPP6C.
CHST9: kodiert ein wichtiges Enzym der interzellulären Signalübertragung
C6orf106 (ILRUN): reguliert Entzündungen und den Fettstoffwechsel
CGREF1: steht mit Zellzyklus und Zelladhäsion in Verbindung
APOE: ein wichtiges Gen bei der Alzheimer-Krankheit
PPP6C: an der Regulation des NF-kappa-B-Signalwegs beteiligt
Trotz ihrer unterschiedlichen Funktionen weisen die polygenen Befunde insgesamt auf die zentrale Rolle immunentzündlicher Regulation sowie von Zellinteraktion und Adhäsionsmechanismen bei der Entstehung von Gebrechlichkeit hin.
Die Analyse der Proteinexpression zeigte, dass erhöhte Werte von CGREF1 und NECTIN2 sowie verringerte Werte von MET und APOC1 mit einem erhöhten Gebrechlichkeitsrisiko verbunden waren.
Die Analyse der Anreicherung nach Zelltypen ergab, dass diese Gene in mehreren Hirnregionen (limbisches System, Großhirn, Kleinhirn usw.) stark exprimiert werden. Dies unterstreicht zusätzlich die Rolle des zentralen Nervensystems bei der Entstehung von Gebrechlichkeit.
Klinische Bedeutung: Neue Möglichkeiten für frühzeitige Vorhersage und Intervention
Die Studie zeigte, dass auf dem HFRS basierende polygene Risikoscores das Risiko für Gebrechlichkeit, früh einsetzende Gebrechlichkeit, Sterblichkeit und Krankenhausaufenthalte wirksam vorhersagen können. Die Forschenden schätzten, dass die Erblichkeit der Gebrechlichkeit etwa 6% beträgt und damit den Ergebnissen anderer Bewertungsverfahren ähnelt.
Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Identifizierung von Hochrisikopersonen mithilfe genetischer Risikoscores im mittleren Lebensalter gezielte Anpassungen des Lebensstils oder Interventionen ermöglichen könnte, um das Auftreten von Gebrechlichkeit zu verzögern oder sogar zu verhindern.
Einschränkungen und Ausblick
Das Forschungsteam wies darauf hin, dass die Validierungsergebnisse der UK Biobank schwächer waren als jene der finnischen Datenbank. Dies könnte auf Unterschiede bei den Stichprobenquellen zurückzuführen sein: FinnGen umfasst landesweite Kohorten und hospitalisierte Patienten, während die UK Biobank hauptsächlich aus freiwilligen Teilnehmenden mit insgesamt geringerer Gebrechlichkeitsrate besteht.
In künftigen Studien müssen die Rolle immunentzündlicher Reaktionen und des Nervensystems bei der Entstehung der „kognitiven Gebrechlichkeit“ weiter untersucht und die Anwendung genetischer Risikovorhersagen in der klinischen Praxis vorangetrieben werden.
Quelle:
Aus dem Internet zusammengetragen