Nachrichten | Neuer Hinweis auf die Risiken eines fortgeschrittenen väterlichen Alters: Entscheidende Veränderungen treten in der Spermien-RNA auf, nicht in der DNA
Da Männer die Vaterschaft aufschieben, gibt es zunehmend Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen fortgeschrittenem väterlichem Alter und erhöhten Risiken wie Übergewicht und Totgeburt bei den Nachkommen. Die biologischen Mechanismen waren jedoch bislang unklar. Eine neue, von University of Utah Health geleitete Studie identifiziert einen bisher übersehenen Faktor: RNA-Moleküle in Spermien, die sich mit dem Alter verändern.
Die kürzlich im The EMBO Journal veröffentlichte Studie zeigte systematische altersbedingte Veränderungen der Spermien-RNA bei Mäusen und Menschen, mit einer deutlichen, schnellen Verschiebung im mittleren Lebensalter. Diese von den Forschenden als „alte RNA“ bezeichneten Moleküle scheinen den Zellstoffwechsel umgestalten zu können und liefern möglicherweise eine molekulare Erklärung für Gesundheitsrisiken im Zusammenhang mit einer späteren Vaterschaft.
„Es ist, als würde man eine molekulare Uhr entdecken, die sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen die Zeit misst“, sagte der Mitkorrespondenzautor Qi Chen, außerordentlicher Professor für Urologie und Humangenetik bei University of Utah Health. „Allmähliche Veränderungen der RNA-Länge können sich unbemerkt ansammeln, bevor sie im mittleren Lebensalter eine abrupte, klippenartige Veränderung auslösen.“
Frühere Untersuchungen zum väterlichen Alter und zur Gesundheit der Nachkommen konzentrierten sich hauptsächlich auf DNA-Fragmentierung und Mutationen in Spermien. Spermien enthalten jedoch auch viele RNA-Moleküle, die an der Regulation der frühen Embryonalentwicklung beteiligt sind. Chens Team zeigte zuvor, dass Umweltfaktoren wie die Ernährung des Vaters die Spermien-RNA verändern und die nächste Generation beeinflussen können. Herkömmliche Sequenzierung konnte jedoch die wichtigsten RNA-Typen nur schwer erfassen.
Die Forschenden entwickelten daher PANDORA-seq, eine fortschrittliche RNA-Sequenzierungsmethode, die zuvor „unsichtbare“ Spermien-RNA systematisch erfasst. In Mausspermien fanden sie zwischen etwa 50 und 70 Lebenswochen eine dramatische Veränderung der RNA-Zusammensetzung – eine „Alterungsklippe“. Außerdem beobachteten sie einen langsameren, kontinuierlichen Trend: Einige Spermien-RNA-Fragmente wurden mit zunehmendem Alter länger, während kürzere Fragmente abnahmen.
„Das schien kontraintuitiv“, sagte Chen. „Wir wussten bereits, dass die Spermien-DNA mit zunehmendem Alter stärker fragmentiert wird, und erwarteten dasselbe für die RNA. Stattdessen werden bestimmte Spermien-RNAs länger.“
Wichtig ist, dass diese RNA-Veränderungen mehr als molekulare Marker waren. Als die Forschenden einen Satz „alter RNAs“ in embryonale Stammzellen von Mäusen einbrachten, die biologisch frühen Embryonen ähneln, veränderte sich die Genexpression deutlich, insbesondere in Signalwegen, die mit dem Stoffwechsel und neurodegenerativen Erkrankungen zusammenhängen. Dies deutet darauf hin, dass Spermien-RNA langfristige Gesundheitsrisiken bei den Nachkommen beeinflussen könnte, indem sie die metabolische Programmierung des frühen Embryos prägt.
Das entscheidende Signal zeigte sich erst, als die RNA aus isolierten Spermienköpfen analysiert wurde. Der Spermienkopf überträgt genetisches Material und RNA auf die Eizelle, während störende RNA aus dem Schwanz das Muster verdeckte. Der Mitkorrespondenzautor Tong Zhou, außerordentlicher Professor an der University of Nevada, Reno School of Medicine, sagte, dass die Trennung und Sequenzierung der Spermienköpfe erstmals den charakteristischen Wandel der RNA-Länge sichtbar gemacht habe.
Mithilfe klinischer und wissenschaftlicher Ressourcen von University of Utah Health bestätigte das Team die Ergebnisse anschließend in menschlichen Spermaproben und stellte ein RNA-Alterungsmuster fest, das weitgehend mit dem bei Mäusen übereinstimmte. Kenneth Aston, Leiter der University of Utah Andrology and IVF Laboratories, bezeichnete diese Spezies-übergreifende Bestätigung als wichtigen Durchbruch.
Die Entdeckung könnte auch klinisches Potenzial besitzen. James M. Hotaling, Chief Innovation Officer bei University of Utah Health, sagte, PANDORA-seq biete ein neues Instrument für die künftige Beurteilung der männlichen Fruchtbarkeit: „Diese Ergebnisse könnten besser informierte reproduktive Entscheidungen bei älteren Männern unterstützen und letztlich die Reproduktionsergebnisse verbessern.“
Als Nächstes will das Team die Enzyme identifizieren, die diese RNA-Veränderungen auslösen. Chen sagte, dass die entscheidenden Enzyme, sofern sie bestimmt werden können, zu Interventionszielen werden und einen neuen biologischen Ansatz zur Verbesserung der Spermienqualität bei älteren Männern bieten könnten.
Nachrichten | Neuer Hinweis auf die Risiken einer späten Vaterschaft: Entscheidende Veränderungen treten in der Spermien-RNA auf, nicht in der DNA
Nachrichten | Neuer Hinweis auf die Risiken eines fortgeschrittenen väterlichen Alters: Entscheidende Veränderungen treten in der Spermien-RNA auf, nicht in der DNA
Da Männer die Vaterschaft aufschieben, gibt es zunehmend Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen fortgeschrittenem väterlichem Alter und erhöhten Risiken wie Übergewicht und Totgeburt bei den Nachkommen. Die biologischen Mechanismen waren jedoch bislang unklar. Eine neue, von University of Utah Health geleitete Studie identifiziert einen bisher übersehenen Faktor: RNA-Moleküle in Spermien, die sich mit dem Alter verändern.
Die kürzlich im The EMBO Journal veröffentlichte Studie zeigte systematische altersbedingte Veränderungen der Spermien-RNA bei Mäusen und Menschen, mit einer deutlichen, schnellen Verschiebung im mittleren Lebensalter. Diese von den Forschenden als „alte RNA“ bezeichneten Moleküle scheinen den Zellstoffwechsel umgestalten zu können und liefern möglicherweise eine molekulare Erklärung für Gesundheitsrisiken im Zusammenhang mit einer späteren Vaterschaft.
„Es ist, als würde man eine molekulare Uhr entdecken, die sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen die Zeit misst“, sagte der Mitkorrespondenzautor Qi Chen, außerordentlicher Professor für Urologie und Humangenetik bei University of Utah Health. „Allmähliche Veränderungen der RNA-Länge können sich unbemerkt ansammeln, bevor sie im mittleren Lebensalter eine abrupte, klippenartige Veränderung auslösen.“
Frühere Untersuchungen zum väterlichen Alter und zur Gesundheit der Nachkommen konzentrierten sich hauptsächlich auf DNA-Fragmentierung und Mutationen in Spermien. Spermien enthalten jedoch auch viele RNA-Moleküle, die an der Regulation der frühen Embryonalentwicklung beteiligt sind. Chens Team zeigte zuvor, dass Umweltfaktoren wie die Ernährung des Vaters die Spermien-RNA verändern und die nächste Generation beeinflussen können. Herkömmliche Sequenzierung konnte jedoch die wichtigsten RNA-Typen nur schwer erfassen.
Die Forschenden entwickelten daher PANDORA-seq, eine fortschrittliche RNA-Sequenzierungsmethode, die zuvor „unsichtbare“ Spermien-RNA systematisch erfasst. In Mausspermien fanden sie zwischen etwa 50 und 70 Lebenswochen eine dramatische Veränderung der RNA-Zusammensetzung – eine „Alterungsklippe“. Außerdem beobachteten sie einen langsameren, kontinuierlichen Trend: Einige Spermien-RNA-Fragmente wurden mit zunehmendem Alter länger, während kürzere Fragmente abnahmen.
„Das schien kontraintuitiv“, sagte Chen. „Wir wussten bereits, dass die Spermien-DNA mit zunehmendem Alter stärker fragmentiert wird, und erwarteten dasselbe für die RNA. Stattdessen werden bestimmte Spermien-RNAs länger.“
Wichtig ist, dass diese RNA-Veränderungen mehr als molekulare Marker waren. Als die Forschenden einen Satz „alter RNAs“ in embryonale Stammzellen von Mäusen einbrachten, die biologisch frühen Embryonen ähneln, veränderte sich die Genexpression deutlich, insbesondere in Signalwegen, die mit dem Stoffwechsel und neurodegenerativen Erkrankungen zusammenhängen. Dies deutet darauf hin, dass Spermien-RNA langfristige Gesundheitsrisiken bei den Nachkommen beeinflussen könnte, indem sie die metabolische Programmierung des frühen Embryos prägt.
Das entscheidende Signal zeigte sich erst, als die RNA aus isolierten Spermienköpfen analysiert wurde. Der Spermienkopf überträgt genetisches Material und RNA auf die Eizelle, während störende RNA aus dem Schwanz das Muster verdeckte. Der Mitkorrespondenzautor Tong Zhou, außerordentlicher Professor an der University of Nevada, Reno School of Medicine, sagte, dass die Trennung und Sequenzierung der Spermienköpfe erstmals den charakteristischen Wandel der RNA-Länge sichtbar gemacht habe.
Mithilfe klinischer und wissenschaftlicher Ressourcen von University of Utah Health bestätigte das Team die Ergebnisse anschließend in menschlichen Spermaproben und stellte ein RNA-Alterungsmuster fest, das weitgehend mit dem bei Mäusen übereinstimmte. Kenneth Aston, Leiter der University of Utah Andrology and IVF Laboratories, bezeichnete diese Spezies-übergreifende Bestätigung als wichtigen Durchbruch.
Die Entdeckung könnte auch klinisches Potenzial besitzen. James M. Hotaling, Chief Innovation Officer bei University of Utah Health, sagte, PANDORA-seq biete ein neues Instrument für die künftige Beurteilung der männlichen Fruchtbarkeit: „Diese Ergebnisse könnten besser informierte reproduktive Entscheidungen bei älteren Männern unterstützen und letztlich die Reproduktionsergebnisse verbessern.“
Als Nächstes will das Team die Enzyme identifizieren, die diese RNA-Veränderungen auslösen. Chen sagte, dass die entscheidenden Enzyme, sofern sie bestimmt werden können, zu Interventionszielen werden und einen neuen biologischen Ansatz zur Verbesserung der Spermienqualität bei älteren Männern bieten könnten.
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