Новости | Исследователи выявили новую мишень для обратимой негормональной мужской контрацепции

В 20 февраля 2024 года учёные из Института Солка выявили новый обратимый негормональный подход к мужской контрацепции. Препарат — ингибитор HDAC (гистондеацетилазы) — блокировал выработку сперматозоидов и фертильность у самцов мышей, не влияя на либидо или будущую фертильность.

Хотя большинство американских мужчин говорят, что заинтересованы в мужских контрацептивах, их выбор по-прежнему ограничен презервативами, которые могут быть ненадёжными, и инвазивной вазэктомией. Недавние попытки разработать препараты, блокирующие выработку, созревание или оплодотворяющую способность сперматозоидов, имели ограниченный успех: такие средства обеспечивали неполную защиту или вызывали тяжёлые побочные эффекты. Необходимы новые методы мужской контрацепции, однако сложность развития сперматозоидов затрудняет поиск безопасного и эффективного этапа, на который можно было бы воздействовать.

Учёные из Института Солка нашли новый способ прервать выработку сперматозоидов, который является одновременно негормональным и обратимым. В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences 20 февраля 2024 года, был выявлен новый белковый комплекс, участвующий в регуляции экспрессии генов во время выработки сперматозоидов. Исследователи показали, что лечение самцов мышей препаратами уже существующего класса — ингибиторами HDAC — может нарушить работу этого белкового комплекса и блокировать фертильность, не влияя на либидо.

«Большинство экспериментальных мужских контрацептивов используют грубый подход к блокированию выработки сперматозоидов, а наш метод гораздо тоньше», — сказал Рональд Эванс, профессор и директор лаборатории экспрессии генов Института Солка, обладатель именной кафедры March of Dimes по молекулярной биологии и биологии развития. «Это делает данный подход перспективным терапевтическим методом, и мы надеемся, что вскоре он перейдёт к клиническим испытаниям на людях».

Организм человека ежедневно производит миллионы новых сперматозоидов. Для этого стволовые клетки сперматозоидов в яичках непрерывно делятся, пока сигнал не указывает им начать развиваться в сперматозоиды — этот процесс называется сперматогенезом. Сигнал поступает от ретиноевой кислоты — производного витамина A. Импульсы ретиноевой кислоты связываются с рецепторами ретиноевой кислоты в клетках. Когда система синхронизирована должным образом, это активирует сложную генетическую программу, превращающую стволовые клетки в зрелые сперматозоиды.

Учёные из Института Солка выяснили, что для нормального протекания этого процесса рецептор ретиноевой кислоты должен связываться с белком SMRT (медиатором сайленсинга рецепторов ретиноевой кислоты и тиреоидных гормонов). Затем SMRT рекрутирует HDAC, и этот белковый комплекс синхронизирует экспрессию генов, участвующих в выработке сперматозоидов.

Предыдущие исследовательские группы пытались остановить выработку сперматозоидов, напрямую блокируя ретиноевую кислоту или её рецептор. Однако ретиноевая кислота важна для нескольких систем органов, поэтому её нарушение во всём организме может вызвать широкий спектр побочных эффектов. Именно поэтому многие предыдущие исследования и испытания не привели к созданию жизнеспособного препарата. Вместо этого Эванс и его коллеги задались вопросом, можно ли регулировать молекулу, расположенную ниже по каскаду ретиноевой кислоты, чтобы добиться более целенаправленного эффекта.

Сначала исследователи изучили линию генетически модифицированных мышей, ранее созданную в лаборатории. У этих мышей был мутировавший белок SMRT, который больше не мог связываться с рецептором ретиноевой кислоты. Без этого взаимодействия SMRT с рецептором ретиноевой кислоты мыши не могли производить зрелые сперматозоиды. Однако у них сохранялись нормальные уровни тестостерона и половое поведение, что указывало на отсутствие влияния на либидо.

Чтобы определить, может ли лекарственное вмешательство воспроизвести эти генетические результаты, исследователи лечили обычных мышей препаратом MS-275 — пероральным ингибитором HDAC, получившим от FDA статус прорывной терапии. Блокируя активность комплекса SMRT–рецептор ретиноевой кислоты–HDAC, препарат успешно останавливал выработку сперматозоидов без явных побочных эффектов. После завершения лечения было отмечено ещё одно важное наблюдение: в течение 60 дней после отмены препарата животные полностью восстановили фертильность, и всё потомство развивалось нормально.

Авторы считают, что для достижения обратимости необходимо воздействовать на молекулы, расположенные ниже по каскаду ретиноевой кислоты.

Представьте, что ретиноевая кислота и гены, отвечающие за выработку сперматозоидов, — два танцора в вальсе. Чтобы танец продолжался плавно, их ритм и движения должны быть согласованы. Если что-то заставляет гены пропустить шаг, синхронность нарушается, и танец распадается. В данном случае ингибитор HDAC сбивает гены с ритма, останавливая «танец» выработки сперматозоидов.

Однако если танцоры вновь обретут ритм и синхронизируются с партнёром, вальс может продолжиться. Аналогично, по словам авторов, удаление ингибитора HDAC позволяет генам, отвечающим за выработку сперматозоидов, вновь синхронизироваться с импульсами ретиноевой кислоты и при необходимости возобновить выработку сперматозоидов.

«Всё дело во времени», — сказал соавтор исследования Майкл Даунс, ведущий научный сотрудник лаборатории Эванса. «Когда мы добавляем препарат, стволовые клетки рассинхронизируются с импульсами ретиноевой кислоты, и выработка сперматозоидов прекращается. Однако после отмены препарата стволовые клетки снова могут синхронизироваться с ретиноевой кислотой, и выработка сперматозоидов возобновляется».

Авторы заявили, что препарат не повреждает стволовые клетки сперматозоидов и не нарушает целостность их генома. Пока препарат присутствует в организме, стволовые клетки сперматозоидов просто продолжают обновляться как стволовые клетки. После отмены препарата клетки снова могут дифференцироваться в зрелые сперматозоиды.

«Когда мы обнаружили SMRT и создали эту линию мышей, мы не обязательно стремились разработать мужской контрацептив. Но, увидев, что фертильность была нарушена, мы продолжили научное исследование и выявили потенциальный терапевтический подход», — сказал ведущий автор Сук-Хён Хон, исследователь лаборатории Эванса. «Это яркий пример того, как фундаментальные биологические исследования в Институте Солка могут привести к значимым результатам в клинической практике».

Источник материала:

Собрано в интернете