ニュース｜研究者ら、可逆的で非ホルモン性の男性避妊法に向けた新たな標的を特定

二月20日、2024年、Salk研究所の科学者らは、男性用避妊法として新たな可逆的・非ホルモン性のアプローチを特定しました。この薬剤はHDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬で、雄マウスの性欲や将来の生殖能力に影響を与えることなく、精子の産生と生殖能力を阻止しました。

ほとんどの米国人男性は男性用避妊薬に関心があると答えていますが、選択肢は信頼性に欠けることのあるコンドームか、侵襲的な精管切除術に限られています。精子の産生、成熟、受精を阻止する薬剤の開発は近年試みられてきましたが、効果は限定的で、十分な防御効果が得られなかったり、重篤な副作用を引き起こしたりしていました。新たな男性用避妊法が求められていますが、精子の発生は複雑で、安全かつ効果的に標的化できる段階の特定を研究者は困難としてきました。

Salk研究所の科学者らは今回、非ホルモン性かつ可逆的な方法で精子の産生を中断する新たな手法を発見しました。二月20日、2024年にProceedings of the National Academy of Sciencesで発表されたこの研究では、精子の産生中の遺伝子発現調節に関与する新たなタンパク質複合体が特定されました。研究者らは、HDAC阻害薬と呼ばれる既存の薬剤群で雄マウスを処置すると、このタンパク質複合体を阻害し、性欲に影響を与えることなく生殖能力を阻止できることを示しました。

「実験段階にある男性用避妊薬の多くは、精子の産生を阻止するために力ずくの方法を用いますが、私たちの方法ははるかに繊細です」と、Salk遺伝子発現研究所所長であり、分子・発生生物学のMarch of Dimes Chairを務めるRonald Evans教授は述べました。「これは有望な治療アプローチであり、近くヒトでの臨床試験へ進むことを期待しています」

人体では毎日、数百万個の新しい精子が産生されます。そのために、精巣内の精子幹細胞は、精子へと発生するよう指示するシグナルを受けるまで絶えず複製します。この過程は精子形成と呼ばれます。このシグナルは、ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸から生じます。レチノイン酸のパルスが細胞内のレチノイン酸受容体に結合します。このシステムが適切に同期すると、複雑な遺伝子プログラムが活性化され、幹細胞が成熟精子へと変化します。

Salkの科学者らは、この過程が機能するには、レチノイン酸受容体がSMRT（レチノイン酸・甲状腺ホルモン受容体のサイレンシングメディエーター）というタンパク質に結合する必要があることを発見しました。SMRTはHDACを呼び寄せ、これらのタンパク質複合体が精子の産生に関与する遺伝子の発現を同期させます。

これまでの研究グループは、レチノイン酸またはその受容体を直接阻害して精子の産生を止めようとしました。しかし、レチノイン酸は複数の臓器系にとって重要であるため、全身でその働きを阻害するとさまざまな副作用を引き起こす可能性があります。これが、多くの先行研究や試験で実用可能な薬剤の開発に至らなかった理由です。Evans氏らはその代わりに、より標的を絞った効果を得るため、レチノイン酸の下流にある分子を調節できないか検討しました。

研究者らはまず、研究室で以前に作製された遺伝子改変マウス系統を調べました。このマウスではSMRTタンパク質が変異しており、レチノイン酸受容体に結合できませんでした。このSMRT–レチノイン酸受容体間の相互作用がないため、マウスは成熟精子を産生できませんでした。しかし、テストステロン濃度と交尾行動は正常で、性欲に影響がないことが示されました。

薬剤による介入でこの遺伝学的所見を再現できるか確認するため、研究者らはMS-275を正常なマウスに投与しました。これはFDAの画期的治療薬指定を受けた経口HDAC阻害薬です。この薬剤はSMRT–レチノイン酸受容体–HDAC複合体の活性を阻害し、明らかな副作用を伴わずに精子の産生を停止させました。投与終了後には、さらに注目すべき結果が得られました。薬剤の投与を中止してから60日以内に、動物は生殖能力を完全に回復し、すべての出生仔が正常に発育しました。

著者らは、レチノイン酸の下流にある分子を標的とすることが、この可逆性を実現する鍵だと考えています。

レチノイン酸と精子を産生する遺伝子を、ワルツを踊る二人のダンサーだと想像してください。踊りが滑らかに進むには、二人のリズムとステップが調和していなければなりません。何らかの原因で遺伝子がステップを一つ踏み外すと、二人の動きは同期しなくなり、踊りは崩れます。この場合、HDAC阻害薬によって遺伝子がステップを失い、精子の産生という踊りが止まります。

しかし、ダンサーがリズムを取り戻してパートナーと再び同期すれば、ワルツは続けられます。同様に著者らは、HDAC阻害薬を除去すると、精子を産生する遺伝子がレチノイン酸のパルスと再び同期し、必要に応じて精子の産生が再開すると述べています。

「すべてはタイミングの問題です」と、Evans研究室の主任研究員で共同著者のMichael Downes氏は述べました。「薬剤を加えると、幹細胞はレチノイン酸のパルスとの同期を失い、精子の産生が止まります。しかし薬剤を中止すると、幹細胞はレチノイン酸と再び足並みをそろえ、精子の産生が再開します」

著者らによると、この薬剤は精子幹細胞やそのゲノムの完全性を損ないません。薬剤が存在する間、精子幹細胞は幹細胞として単に自己更新を続けます。薬剤を除去すると、細胞は再び成熟精子へ分化できます。

「SMRTを発見し、このマウス系統を作製したとき、必ずしも男性用避妊薬の開発を目指していたわけではありませんでした。しかし生殖能力が中断されることがわかり、科学的知見を追究して、治療への応用が期待されるアプローチを特定しました」と、Evans研究室の研究者で筆頭著者のSuk-Hyun Hong氏は述べました。「これは、Salkでの基礎生物学研究が大きなトランスレーショナルインパクトにつながり得ることを示す好例です」

記事の出典：

オンラインで収集