El 20 de febrero de 2024, científicos del Salk Institute identificaron un nuevo método reversible y no hormonal de anticoncepción masculina. El fármaco, un inhibidor de HDAC (desacetilasa de histonas), bloqueó la producción de espermatozoides y la fertilidad en ratones macho sin afectar la libido ni la fertilidad futura.
Aunque la mayoría de los hombres estadounidenses afirma estar interesada en los anticonceptivos masculinos, sus opciones siguen limitadas a los preservativos, que pueden ser poco fiables, o a la vasectomía invasiva. Los intentos recientes de desarrollar fármacos que bloqueen la producción, maduración o fecundación de los espermatozoides han tenido un éxito limitado, ya que ofrecen una protección incompleta o causan efectos secundarios graves. Se necesitan nuevos métodos anticonceptivos masculinos, pero la complejidad del desarrollo de los espermatozoides ha dificultado que los investigadores identifiquen una etapa que pueda abordarse de forma segura y eficaz.
Los científicos del Salk Institute han encontrado ahora una nueva forma de interrumpir la producción de espermatozoides que es tanto no hormonal como reversible. El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences el 20 de febrero de 2024, identificó un nuevo complejo proteico implicado en la regulación de la expresión génica durante la producción de espermatozoides. Los investigadores demostraron que tratar a ratones macho con una clase existente de fármacos llamados inhibidores de HDAC podía alterar este complejo proteico y bloquear la fertilidad sin afectar la libido.
«La mayoría de los anticonceptivos masculinos experimentales utilizan un enfoque contundente para bloquear la producción de espermatozoides, pero el nuestro es mucho más sutil», afirmó Ronald Evans, profesor y director del Salk Gene Expression Laboratory y titular de la cátedra March of Dimes de Biología Molecular y del Desarrollo. «Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor y esperamos que pronto avance a ensayos clínicos en humanos».
El cuerpo humano produce millones de espermatozoides nuevos cada día. Para hacerlo, las células madre espermáticas de los testículos se replican continuamente hasta que una señal les indica que se desarrollen en espermatozoides, un proceso llamado espermatogénesis. Esta señal procede del ácido retinoico, un derivado de la vitamina A. Los pulsos de ácido retinoico se unen a los receptores del ácido retinoico en las células. Cuando el sistema está correctamente sincronizado, esto activa un complejo programa genético que transforma las células madre en espermatozoides maduros.
Los científicos del Salk descubrieron que, para que este proceso funcione, el receptor del ácido retinoico debe unirse a una proteína llamada SMRT (mediador silenciador del receptor del ácido retinoico y de la hormona tiroidea). SMRT recluta entonces HDAC, y este complejo proteico sincroniza la expresión de los genes implicados en la producción de espermatozoides.
Grupos de investigación anteriores intentaron detener la producción de espermatozoides bloqueando directamente el ácido retinoico o su receptor. Sin embargo, el ácido retinoico es importante para varios sistemas orgánicos, por lo que alterarlo en todo el organismo puede causar diversos efectos secundarios. Por eso, muchos estudios y ensayos anteriores no lograron producir un fármaco viable. Evans y sus colegas se preguntaron en cambio si podían regular una molécula situada aguas abajo del ácido retinoico para lograr un efecto más específico.
Los investigadores examinaron primero una línea de ratones modificados genéticamente desarrollada previamente en el laboratorio. Estos ratones tenían una proteína SMRT mutada que ya no podía unirse al receptor del ácido retinoico. Sin esta interacción entre SMRT y el receptor del ácido retinoico, los ratones no podían producir espermatozoides maduros. Sin embargo, presentaban niveles normales de testosterona y conducta sexual, lo que indicaba que su libido no se veía afectada.
Para determinar si una intervención farmacológica podía reproducir estos hallazgos genéticos, los investigadores trataron a ratones normales con MS-275, un inhibidor oral de HDAC que ha recibido la designación de Terapia Innovadora de la FDA. Al bloquear la actividad del complejo SMRT–receptor del ácido retinoico–HDAC, el fármaco detuvo con éxito la producción de espermatozoides sin efectos secundarios evidentes. Tras finalizar el tratamiento surgió otro hallazgo notable: en 60 días desde la suspensión del fármaco, los animales recuperaron por completo la fertilidad y toda la descendencia se desarrolló con normalidad.
Los autores creen que dirigirse a moléculas situadas aguas abajo del ácido retinoico es clave para lograr esta reversibilidad.
Imaginemos el ácido retinoico y los genes que producen espermatozoides como dos bailarines de un vals. Su ritmo y sus pasos deben estar coordinados para que el baile avance con fluidez. Si algo hace que los genes se salten un paso, ambos pierden la sincronía y el baile se desmorona. En este caso, el inhibidor de HDAC hace que los genes pierdan el paso y detiene el baile de la producción de espermatozoides.
Sin embargo, si los bailarines recuperan el ritmo y vuelven a sincronizarse con su pareja, el vals puede continuar. Del mismo modo, los autores afirmaron que retirar el inhibidor de HDAC permite que los genes productores de espermatozoides vuelvan a sincronizarse con los pulsos de ácido retinoico, reiniciando la producción de espermatozoides cuando sea necesario.
«Todo depende del momento», afirmó el coautor Michael Downes, científico sénior del laboratorio de Evans. «Cuando añadimos el fármaco, las células madre pierden la sincronía con los pulsos de ácido retinoico y la producción de espermatozoides se detiene. Sin embargo, una vez que suspendemos el fármaco, las células madre pueden volver a alinearse con el ácido retinoico y la producción de espermatozoides comienza de nuevo».
Los autores afirmaron que el fármaco no daña las células madre espermáticas ni su integridad genómica. Mientras el fármaco está presente, las células madre espermáticas simplemente siguen renovándose como células madre. Cuando se retira el fármaco, las células pueden volver a diferenciarse en espermatozoides maduros.
«Cuando descubrimos SMRT y desarrollamos esta línea de ratones, no buscábamos necesariamente crear un anticonceptivo masculino. Pero al observar que la fertilidad se interrumpía, seguimos la evidencia científica e identificamos un posible enfoque terapéutico», afirmó el autor principal Suk-Hyun Hong, investigador del laboratorio de Evans. «Este es un claro ejemplo de cómo la investigación básica en biología del Salk puede generar un gran impacto traslacional».
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Autor LinkedIVF TeamPublicado 2024-03-23
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Noticias | Investigadores identifican un nuevo objetivo para la anticoncepción masculina reversible y no hormonal
El 20 de febrero de 2024, científicos del Salk Institute identificaron un nuevo método reversible y no hormonal de anticoncepción masculina. El fármaco, un inhibidor de HDAC (desacetilasa de histonas), bloqueó la producción de espermatozoides y la fertilidad en ratones macho sin afectar la libido ni la fertilidad futura.
Aunque la mayoría de los hombres estadounidenses afirma estar interesada en los anticonceptivos masculinos, sus opciones siguen limitadas a los preservativos, que pueden ser poco fiables, o a la vasectomía invasiva. Los intentos recientes de desarrollar fármacos que bloqueen la producción, maduración o fecundación de los espermatozoides han tenido un éxito limitado, ya que ofrecen una protección incompleta o causan efectos secundarios graves. Se necesitan nuevos métodos anticonceptivos masculinos, pero la complejidad del desarrollo de los espermatozoides ha dificultado que los investigadores identifiquen una etapa que pueda abordarse de forma segura y eficaz.
Los científicos del Salk Institute han encontrado ahora una nueva forma de interrumpir la producción de espermatozoides que es tanto no hormonal como reversible. El estudio, publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences el 20 de febrero de 2024, identificó un nuevo complejo proteico implicado en la regulación de la expresión génica durante la producción de espermatozoides. Los investigadores demostraron que tratar a ratones macho con una clase existente de fármacos llamados inhibidores de HDAC podía alterar este complejo proteico y bloquear la fertilidad sin afectar la libido.
«La mayoría de los anticonceptivos masculinos experimentales utilizan un enfoque contundente para bloquear la producción de espermatozoides, pero el nuestro es mucho más sutil», afirmó Ronald Evans, profesor y director del Salk Gene Expression Laboratory y titular de la cátedra March of Dimes de Biología Molecular y del Desarrollo. «Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor y esperamos que pronto avance a ensayos clínicos en humanos».
El cuerpo humano produce millones de espermatozoides nuevos cada día. Para hacerlo, las células madre espermáticas de los testículos se replican continuamente hasta que una señal les indica que se desarrollen en espermatozoides, un proceso llamado espermatogénesis. Esta señal procede del ácido retinoico, un derivado de la vitamina A. Los pulsos de ácido retinoico se unen a los receptores del ácido retinoico en las células. Cuando el sistema está correctamente sincronizado, esto activa un complejo programa genético que transforma las células madre en espermatozoides maduros.
Los científicos del Salk descubrieron que, para que este proceso funcione, el receptor del ácido retinoico debe unirse a una proteína llamada SMRT (mediador silenciador del receptor del ácido retinoico y de la hormona tiroidea). SMRT recluta entonces HDAC, y este complejo proteico sincroniza la expresión de los genes implicados en la producción de espermatozoides.
Grupos de investigación anteriores intentaron detener la producción de espermatozoides bloqueando directamente el ácido retinoico o su receptor. Sin embargo, el ácido retinoico es importante para varios sistemas orgánicos, por lo que alterarlo en todo el organismo puede causar diversos efectos secundarios. Por eso, muchos estudios y ensayos anteriores no lograron producir un fármaco viable. Evans y sus colegas se preguntaron en cambio si podían regular una molécula situada aguas abajo del ácido retinoico para lograr un efecto más específico.
Los investigadores examinaron primero una línea de ratones modificados genéticamente desarrollada previamente en el laboratorio. Estos ratones tenían una proteína SMRT mutada que ya no podía unirse al receptor del ácido retinoico. Sin esta interacción entre SMRT y el receptor del ácido retinoico, los ratones no podían producir espermatozoides maduros. Sin embargo, presentaban niveles normales de testosterona y conducta sexual, lo que indicaba que su libido no se veía afectada.
Para determinar si una intervención farmacológica podía reproducir estos hallazgos genéticos, los investigadores trataron a ratones normales con MS-275, un inhibidor oral de HDAC que ha recibido la designación de Terapia Innovadora de la FDA. Al bloquear la actividad del complejo SMRT–receptor del ácido retinoico–HDAC, el fármaco detuvo con éxito la producción de espermatozoides sin efectos secundarios evidentes. Tras finalizar el tratamiento surgió otro hallazgo notable: en 60 días desde la suspensión del fármaco, los animales recuperaron por completo la fertilidad y toda la descendencia se desarrolló con normalidad.
Los autores creen que dirigirse a moléculas situadas aguas abajo del ácido retinoico es clave para lograr esta reversibilidad.
Imaginemos el ácido retinoico y los genes que producen espermatozoides como dos bailarines de un vals. Su ritmo y sus pasos deben estar coordinados para que el baile avance con fluidez. Si algo hace que los genes se salten un paso, ambos pierden la sincronía y el baile se desmorona. En este caso, el inhibidor de HDAC hace que los genes pierdan el paso y detiene el baile de la producción de espermatozoides.
Sin embargo, si los bailarines recuperan el ritmo y vuelven a sincronizarse con su pareja, el vals puede continuar. Del mismo modo, los autores afirmaron que retirar el inhibidor de HDAC permite que los genes productores de espermatozoides vuelvan a sincronizarse con los pulsos de ácido retinoico, reiniciando la producción de espermatozoides cuando sea necesario.
«Todo depende del momento», afirmó el coautor Michael Downes, científico sénior del laboratorio de Evans. «Cuando añadimos el fármaco, las células madre pierden la sincronía con los pulsos de ácido retinoico y la producción de espermatozoides se detiene. Sin embargo, una vez que suspendemos el fármaco, las células madre pueden volver a alinearse con el ácido retinoico y la producción de espermatozoides comienza de nuevo».
Los autores afirmaron que el fármaco no daña las células madre espermáticas ni su integridad genómica. Mientras el fármaco está presente, las células madre espermáticas simplemente siguen renovándose como células madre. Cuando se retira el fármaco, las células pueden volver a diferenciarse en espermatozoides maduros.
«Cuando descubrimos SMRT y desarrollamos esta línea de ratones, no buscábamos necesariamente crear un anticonceptivo masculino. Pero al observar que la fertilidad se interrumpía, seguimos la evidencia científica e identificamos un posible enfoque terapéutico», afirmó el autor principal Suk-Hyun Hong, investigador del laboratorio de Evans. «Este es un claro ejemplo de cómo la investigación básica en biología del Salk puede generar un gran impacto traslacional».
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