ニュース｜TLE6遺伝子欠損が男性の精子運動率と精子数に影響

ニュース｜TLE6遺伝子欠損が男性の精子運動率と精子数に影響

不妊は世界的に大きな課題であり、身体面・心理面に広範な影響を及ぼします。近年、初期胚発生、卵子成熟、受精に影響する遺伝子変異が不妊の一因となる可能性が明らかになっています。皮質下母体複合体（SCMC）に関連する遺伝子の変異は、初期胚発生に関わる不妊の重要な原因と考えられています。

SCMCは胚の発生と細胞分裂に不可欠です。卵子の細胞質構造を維持し、正常な胚形成に必要なタンパク質を集めることで、発生を支えます。この複合体には複数のタンパク質が含まれ、その中には主要構成成分であるtransducin-like enhancer of split 6（TLE6）があります。研究では、TLE6の欠損によりSCMCの構造的完全性が損なわれ、二細胞期以降の正常な胚分裂が妨げられ、断片化と死に至ることが示されています。TLE6が女性不妊に関与することを示す十分な証拠がある一方、男性生殖細胞における機能はまだ十分に解明されていません。

この課題に取り組むため、金沢医科大学の風間康介医師は、西園弘文医師および宮越由紀医師と共同で、Tle6欠損マウスモデルを用いてTLE6欠損が男性の生殖能力に及ぼす影響を研究しました。CRISPR-Cas9遺伝子編集により、Tle6をヘテロ接合性に欠損した新たな雄マウスモデルを作製しました。研究結果は、24月2024日にFrontiers in Cell and Developmental Biology誌の第12巻に掲載されました。

方法と研究結果

「雄マウスにおけるTle6欠損の影響を調べるため、Tle6をヘテロ接合性に欠損したマウスモデルを作製しました。CRISPR-Cas9による胚の遺伝子編集とエレクトロポレーションを組み合わせ、Tle6欠損マウスの作製に成功しました」と風間医師は述べています。研究チームは、Tle6欠損雄マウスと野生型（WT）雌マウスを交配し、交配異常を調べました。交配頻度や出生仔数に有意差はなく、Tle6欠損雄の精子で受精した胚も、WT精子で受精した胚と同様の速度で発生しました。

Tle6欠損は、次世代への遺伝形質の伝達と有意に関連していませんでしたが、欠損マウスでは精子数が大幅に少なく、運動率も有意に低下していました。さらに、精子の57%には頭部構造の異常があり、7%には頭部が二つありました。研究者らはホルモンバランスの乱れを疑い、ホルモン値を測定したところ、Tle6欠損マウスではテストステロンが有意に上昇していました。

精子機能におけるTLE6の潜在的役割

免疫蛍光染色により、欠損マウスではTLE6タンパク質が精子の中片部に局在し、ミトコンドリアの位置と重なることが示されました。ミトコンドリアは精子のエネルギー産生の中心であるため、TLE6は精子のエネルギー生成に重要な役割を果たす可能性があります。受精、精子運動率、精子構造に関連する遺伝子も、Tle6欠損マウスの精巣で全般的に発現が亢進していました。

結論

今回の研究結果は、雄マウスにおけるTLE6欠損の影響をさらに明らかにし、男性不妊の考えられるメカニズムに新たな知見をもたらします。風間医師は「精子の発生におけるTLE6の役割は、種によって異なる可能性があります。Tle6欠損がどのように精子異常を引き起こすのかを解明し、ヒトにおける臨床的意義を検討するには、さらなる研究が必要です」と述べています。

全体として、この研究は男性不妊に新たな視点をもたらし、将来の生殖補助医療（ART）の研究と発展に役立つ可能性があります。

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