新闻 | 线粒体异常或为早发性卵巢功能不全的潜在治疗靶点

全球约有4800万对夫妇受到不孕问题的困扰，这种现象的原因多种多样。在包括人类在内的哺乳动物中，卵子是在卵巢中生成的。当这个过程出现问题时，可能导致女性不孕。其中一个例子是早发性卵巢功能不全（POI），其特征是40岁之前卵子生产出现问题。大约3.7%的女性因这种情况而面临不孕，其中约30%的病例归因于基因变异。来自中国清华大学的柯克瑞教授在研究这类情况已有数年。“在2019年，我们的合作者李教授的团队发现了一个患有早发性卵巢功能不全的家族，其病因似乎与一个名为Eif4enif1的基因变化有关，”柯教授说道。研究人员决定在小鼠中复制这种基因变化，以试图理解其如何影响人类不孕问题。研究结果显示，这些小鼠的卵子受到线粒体变化的影响——线粒体是细胞的“能量工厂”。这一发现于2023年12月13日发表在《Development》期刊上。

研究人员使用CRISPR技术在小鼠中引入了这种基因变化，允许这些小鼠成长，然后将其生育力与DNA未编辑的小鼠进行比较。该研究的第一作者、MD/PhD学生丁宇希发现，老年且基因编辑小鼠的卵泡总数（包含正在发育的卵子的微小囊）平均减少了约40%（每窝小鼠的平均幼仔数量减少了33%）。重要的是，当这些卵子在培养皿中生长时，约有一半受精卵未能在早期发育阶段存活下来。这表明，与人类患者一样，这些小鼠也面临生育问题。

当研究人员在显微镜下观察这些小鼠的卵子时，他们注意到它们的线粒体有一些异常。线粒体为细胞（包括卵细胞）提供能量，通常均匀分布在卵子中，但在具有基因变异的小鼠卵子中，线粒体聚集在一起。

“我们对线粒体的差异感到非常惊讶。在我们进行这项研究时，还没有看到Eif4enif1和线粒体之间的联系。”清华大学的柯教授表示。

研究人员认为，这些行为异常的线粒体可能导致了小鼠的生育问题，因此他们提出恢复线粒体的正常行为可能改善生育力。这项研究为人类不孕症的未来研究提供了方向，例如确定线粒体缺陷是否也存在于早发性卵巢功能不全的人类患者的卵子中，以及这些线粒体缺陷在卵子受精后的胚胎中是否也会出现。此外，测试恢复线粒体正常分布是否能改善生育力，可能成为一种新的治疗策略。“我们的研究表明，拯救卵母细胞线粒体异常可能成为具有基因变异的临床不孕患者的潜在治疗靶点，”柯教授说道。

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