Отправляя форму, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности в части обработки предоставленных вами контактных данных и сведений о запросе, принимаете наши Условия использования и соглашаетесь, что мы можем связаться с вами по этому запросу.
Новости | Ингибиторы HDAC: прорыв в негормональной мужской контрацепции
Новости | Ингибиторы HDAC: прорыв в негормональной мужской контрацепции
Недавние опросы показывают, что большинство мужчин в США заинтересованы в медикаментозной мужской контрацепции, однако сейчас доступны лишь презервативы, которые могут быть ненадёжными, и инвазивная вазэктомия. Попытки разработать препараты, предотвращающие выработку, созревание или оплодотворяющую способность сперматозоидов, имели ограниченный успех: защита часто была неполной или возникали серьёзные побочные эффекты. Поскольку развитие сперматозоидов чрезвычайно сложно, исследователям трудно найти безопасные и эффективные точки воздействия, поэтому существует острая потребность в новых методах мужской контрацепции.
Учёные из Института Солка выявили новый негормональный и обратимый способ прервать выработку сперматозоидов. В исследовании, опубликованном 20 февраля 2024 года в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), был выявлен новый белковый комплекс, регулирующий экспрессию генов во время выработки сперматозоидов. Лечение самцов мышей существующим ингибитором HDAC (гистондеацетилазы) нарушило работу комплекса и вызвало бесплодие, не повлияв на либидо.
«Большинство экспериментальных мужских контрацептивов блокируют выработку сперматозоидов довольно грубо, а наш подход более точный», — сказал профессор Рональд Эванс, директор лаборатории экспрессии генов Института Солка. «Это перспективный подход, который, как мы надеемся, вскоре перейдёт к клиническим испытаниям на людях».
Предпосылки и результаты
Организм ежедневно вырабатывает миллионы новых сперматозоидов. Для этого стволовые клетки сперматозоидов в яичках непрерывно делятся, пока не получают сигнал к началу превращения в сперматозоиды — процесс, называемый сперматогенезом. Сигнал поступает от ретиноевой кислоты, метаболита витамина A. Ретиноевая кислота связывается с рецепторами в клетках и запускает сложную генетическую программу, превращающую стволовые клетки в зрелые сперматозоиды.
Учёные из Института Солка обнаружили, что для нормального протекания процесса рецепторы ретиноевой кислоты должны связываться с белком SMRT — репрессором рецепторов ретиноевой кислоты и гормонов щитовидной железы. Затем SMRT привлекает HDAC, образуя белковый комплекс, координирующий экспрессию генов, необходимых для выработки сперматозоидов.
В более ранних исследованиях пытались остановить выработку сперматозоидов, напрямую блокируя ретиноевую кислоту или её рецепторы. Однако ретиноевая кислота необходима для работы нескольких систем органов, поэтому её блокирование во всём организме вызывает множественные побочные эффекты. Поэтому многие предыдущие исследования и испытания не привели к созданию пригодного препарата. Эванс и его коллеги предложили воздействовать на молекулу, расположенную ниже по каскаду ретиноевой кислоты, чтобы получить более специфический эффект.
Фармакологический прорыв
Сначала исследователи изучили ранее созданную линию генетически модифицированных мышей с мутацией белка SMRT, не позволявшей ему связываться с рецепторами ретиноевой кислоты. Без этого взаимодействия мыши не могли вырабатывать зрелые сперматозоиды, но уровень тестостерона и половое поведение оставались нормальными, что указывало на сохранение либидо.
Чтобы выяснить, можно ли воспроизвести этот генетический результат фармакологически, исследователи вводили обычным мышам MS-275 — пероральный ингибитор HDAC, получивший от FDA статус прорывной терапии. Блокируя активность комплекса SMRT–рецептор ретиноевой кислоты–HDAC, препарат успешно останавливал выработку сперматозоидов без явных побочных эффектов.
Ещё одним важным результатом стало полное восстановление фертильности в течение 60 дней после прекращения лечения; потомство развивалось нормально. Исследователи отметили, что обратимость обеспечило воздействие на молекулу, расположенную ниже по каскаду ретиноевой кислоты.
«Всё зависит от времени», — сказал доктор Майкл Даунс из Института Солка. «Когда мы добавляем препарат, стволовые клетки теряют синхронизацию с импульсами ретиноевой кислоты, и выработка сперматозоидов прекращается. После отмены препарата стволовые клетки снова синхронизируются с этими импульсами, и выработка сперматозоидов возобновляется».
Исследователи отметили, что препарат не повреждал стволовые клетки сперматозоидов и не нарушал целостность их генома. Во время лечения клетки продолжали обновляться как стволовые; после отмены препарата они вновь приобретали способность дифференцироваться в зрелые сперматозоиды.
Заключение
«Когда мы обнаружили SMRT и создали эту линию мышей, мы не пытались разработать мужской контрацептив. Но когда увидели, что фертильность блокируется, мы смогли продолжить научный поиск в направлении потенциального лечения», — сказал первый автор исследования Сук-Хён Хонг, научный сотрудник Института Солка.
Источник:
Собрано онлайн