Noticias | Inhibidores de HDAC: un avance en la anticoncepción masculina no hormonal
Encuestas recientes muestran que la mayoría de los hombres en Estados Unidos está interesada en los medicamentos anticonceptivos masculinos, pero las opciones actuales se limitan a los preservativos, que pueden ser poco fiables, o a la vasectomía, un procedimiento invasivo. Los intentos recientes de desarrollar fármacos que impidan la producción, maduración o fecundación de los espermatozoides han tenido un éxito limitado y a menudo han proporcionado una protección incompleta o causado efectos secundarios graves. Dado que el desarrollo de los espermatozoides es extremadamente complejo, los investigadores han tenido dificultades para encontrar puntos de intervención seguros y eficaces, lo que genera una necesidad urgente de nuevos métodos anticonceptivos masculinos.
Científicos del Salk Institute han identificado ahora una forma nueva, no hormonal y reversible de interrumpir la producción de espermatozoides. Publicado el 20 de febrero de 2024 en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), el estudio identificó un nuevo complejo proteico que regula la expresión génica durante la producción de espermatozoides. El tratamiento de ratones macho con un inhibidor de HDAC (histona desacetilasa) ya existente alteró el complejo e impidió la fertilidad sin afectar la libido.
“La mayoría de los anticonceptivos masculinos experimentales utiliza un enfoque contundente para bloquear la producción de espermatozoides, mientras que el nuestro es más sutil”, afirmó el profesor Ronald Evans, director del Gene Expression Laboratory del Salk Institute. “Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor que esperamos pueda avanzar pronto a ensayos clínicos en humanos”.
Antecedentes y hallazgos
El organismo produce millones de espermatozoides nuevos cada día. Para hacerlo, las células madre espermáticas de los testículos se replican continuamente hasta recibir una señal para comenzar a convertirse en espermatozoides, un proceso llamado espermatogénesis. La señal proviene del ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A. El ácido retinoico se une a receptores celulares e inicia un complejo programa genético que transforma las células madre en espermatozoides maduros.
Los científicos del Salk descubrieron que los receptores del ácido retinoico deben unirse a una proteína llamada SMRT, el mediador silenciador del receptor del ácido retinoico y de la hormona tiroidea, para que el proceso funcione correctamente. Después, SMRT recluta HDAC y forma un complejo proteico que coordina la expresión génica para la producción de espermatozoides.
Investigaciones anteriores intentaron detener la producción de espermatozoides bloqueando directamente el ácido retinoico o sus receptores. Sin embargo, el ácido retinoico es esencial para varios sistemas orgánicos, por lo que bloquearlo en todo el organismo causa múltiples efectos secundarios. Por eso, muchos estudios y ensayos anteriores no lograron producir un fármaco viable. Evans y sus colegas propusieron dirigirse a una molécula posterior al ácido retinoico para lograr un efecto más específico.
Un avance farmacológico
Primero, los investigadores estudiaron una línea desarrollada previamente de ratones modificados genéticamente con una mutación en la proteína SMRT que impedía su unión a los receptores del ácido retinoico. Sin esta interacción, los ratones no podían producir espermatozoides maduros, pero sus niveles de testosterona y su conducta de apareamiento seguían siendo normales, lo que indicaba que la libido no se veía afectada.
Para determinar si este resultado genético podía reproducirse mediante un fármaco, los investigadores trataron ratones normales con MS-275, un inhibidor oral de HDAC al que la FDA concedió la designación de avance terapéutico. Al bloquear la actividad del complejo SMRT–receptor del ácido retinoico–HDAC, el fármaco detuvo eficazmente la producción de espermatozoides sin efectos secundarios evidentes.
Otro hallazgo destacable fue que la fertilidad se recuperó por completo en 60 días después de suspender el tratamiento, y las crías se desarrollaron con normalidad. Los investigadores afirmaron que dirigirse a una molécula posterior al ácido retinoico fue clave para lograr la reversibilidad.
“Todo depende del momento”, afirmó el Dr. Michael Downes, del Salk Institute. “Cuando añadimos el fármaco, las células madre pierden la sincronización con los pulsos de ácido retinoico y la producción de espermatozoides se detiene. Una vez retirado el fármaco, las células madre pueden resincronizarse con esos pulsos y la producción se reanuda”.
Los investigadores señalaron que el fármaco no dañó las células madre espermáticas ni su integridad genómica. Durante el tratamiento, las células continuaron renovándose como células madre; después de retirarlo, recuperaron la capacidad de diferenciarse en espermatozoides maduros.
Conclusión
“Cuando descubrimos SMRT y creamos esta línea de ratones, no intentábamos desarrollar un anticonceptivo masculino. Pero cuando vimos que la fertilidad se bloqueaba, pudimos seguir la evidencia científica hacia un posible tratamiento”, afirmó el primer autor, Suk-Hyun Hong, investigador del Salk Institute.
Fuente:
Recopilado en línea
Autor LinkedIVF TeamPublicado 2024-08-05
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Encuestas recientes muestran que la mayoría de los hombres en Estados Unidos está interesada en los medicamentos anticonceptivos masculinos, pero las opciones actuales se limitan a los preservativos, que pueden ser poco fiables, o a la vasectomía, un procedimiento invasivo. Los intentos recientes de desarrollar fármacos que impidan la producción, maduración o fecundación de los espermatozoides han tenido un éxito limitado y a menudo han proporcionado una protección incompleta o causado efectos secundarios graves. Dado que el desarrollo de los espermatozoides es extremadamente complejo, los investigadores han tenido dificultades para encontrar puntos de intervención seguros y eficaces, lo que genera una necesidad urgente de nuevos métodos anticonceptivos masculinos.
Científicos del Salk Institute han identificado ahora una forma nueva, no hormonal y reversible de interrumpir la producción de espermatozoides. Publicado el 20 de febrero de 2024 en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), el estudio identificó un nuevo complejo proteico que regula la expresión génica durante la producción de espermatozoides. El tratamiento de ratones macho con un inhibidor de HDAC (histona desacetilasa) ya existente alteró el complejo e impidió la fertilidad sin afectar la libido.
“La mayoría de los anticonceptivos masculinos experimentales utiliza un enfoque contundente para bloquear la producción de espermatozoides, mientras que el nuestro es más sutil”, afirmó el profesor Ronald Evans, director del Gene Expression Laboratory del Salk Institute. “Esto lo convierte en un enfoque terapéutico prometedor que esperamos pueda avanzar pronto a ensayos clínicos en humanos”.
Antecedentes y hallazgos
El organismo produce millones de espermatozoides nuevos cada día. Para hacerlo, las células madre espermáticas de los testículos se replican continuamente hasta recibir una señal para comenzar a convertirse en espermatozoides, un proceso llamado espermatogénesis. La señal proviene del ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A. El ácido retinoico se une a receptores celulares e inicia un complejo programa genético que transforma las células madre en espermatozoides maduros.
Los científicos del Salk descubrieron que los receptores del ácido retinoico deben unirse a una proteína llamada SMRT, el mediador silenciador del receptor del ácido retinoico y de la hormona tiroidea, para que el proceso funcione correctamente. Después, SMRT recluta HDAC y forma un complejo proteico que coordina la expresión génica para la producción de espermatozoides.
Investigaciones anteriores intentaron detener la producción de espermatozoides bloqueando directamente el ácido retinoico o sus receptores. Sin embargo, el ácido retinoico es esencial para varios sistemas orgánicos, por lo que bloquearlo en todo el organismo causa múltiples efectos secundarios. Por eso, muchos estudios y ensayos anteriores no lograron producir un fármaco viable. Evans y sus colegas propusieron dirigirse a una molécula posterior al ácido retinoico para lograr un efecto más específico.
Un avance farmacológico
Primero, los investigadores estudiaron una línea desarrollada previamente de ratones modificados genéticamente con una mutación en la proteína SMRT que impedía su unión a los receptores del ácido retinoico. Sin esta interacción, los ratones no podían producir espermatozoides maduros, pero sus niveles de testosterona y su conducta de apareamiento seguían siendo normales, lo que indicaba que la libido no se veía afectada.
Para determinar si este resultado genético podía reproducirse mediante un fármaco, los investigadores trataron ratones normales con MS-275, un inhibidor oral de HDAC al que la FDA concedió la designación de avance terapéutico. Al bloquear la actividad del complejo SMRT–receptor del ácido retinoico–HDAC, el fármaco detuvo eficazmente la producción de espermatozoides sin efectos secundarios evidentes.
Otro hallazgo destacable fue que la fertilidad se recuperó por completo en 60 días después de suspender el tratamiento, y las crías se desarrollaron con normalidad. Los investigadores afirmaron que dirigirse a una molécula posterior al ácido retinoico fue clave para lograr la reversibilidad.
“Todo depende del momento”, afirmó el Dr. Michael Downes, del Salk Institute. “Cuando añadimos el fármaco, las células madre pierden la sincronización con los pulsos de ácido retinoico y la producción de espermatozoides se detiene. Una vez retirado el fármaco, las células madre pueden resincronizarse con esos pulsos y la producción se reanuda”.
Los investigadores señalaron que el fármaco no dañó las células madre espermáticas ni su integridad genómica. Durante el tratamiento, las células continuaron renovándose como células madre; después de retirarlo, recuperaron la capacidad de diferenciarse en espermatozoides maduros.
Conclusión
“Cuando descubrimos SMRT y creamos esta línea de ratones, no intentábamos desarrollar un anticonceptivo masculino. Pero cuando vimos que la fertilidad se bloqueaba, pudimos seguir la evidencia científica hacia un posible tratamiento”, afirmó el primer autor, Suk-Hyun Hong, investigador del Salk Institute.
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