Tin tức | Thuốc ức chế HDAC: Bước đột phá trong biện pháp tránh thai nam không nội tiết
Các khảo sát gần đây cho thấy phần lớn nam giới tại Hoa Kỳ quan tâm đến thuốc tránh thai nam, nhưng các lựa chọn hiện nay chỉ giới hạn ở bao cao su, vốn có thể không đáng tin cậy, hoặc thắt ống dẫn tinh xâm lấn. Những nỗ lực gần đây nhằm phát triển các loại thuốc ngăn chặn quá trình sản xuất, trưởng thành hoặc thụ tinh của tinh trùng chỉ đạt thành công hạn chế, thường không mang lại hiệu quả bảo vệ đầy đủ hoặc gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Do quá trình phát triển của tinh trùng vô cùng phức tạp, các nhà nghiên cứu gặp khó khăn trong việc tìm ra những điểm can thiệp an toàn và hiệu quả, khiến nhu cầu về các phương pháp tránh thai nam mới trở nên cấp thiết.
Các nhà khoa học tại Viện Salk đã xác định một phương pháp mới, không nội tiết và có thể hồi phục để làm gián đoạn quá trình sản xuất tinh trùng. Nghiên cứu được công bố vào ngày 20 tháng Hai năm 2024 trên Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia (PNAS), đã xác định một phức hợp protein mới điều hòa biểu hiện gen trong quá trình sản xuất tinh trùng. Việc điều trị chuột đực bằng một thuốc ức chế HDAC (histone deacetylase) hiện có đã phá vỡ phức hợp này và ngăn khả năng sinh sản mà không ảnh hưởng đến ham muốn tình dục.
“Hầu hết các thuốc tránh thai nam thử nghiệm đều dùng cách tiếp cận mạnh để ngăn sản xuất tinh trùng, còn phương pháp của chúng tôi tinh tế hơn,” Giáo sư Ronald Evans, giám đốc Phòng thí nghiệm Biểu hiện Gen của Salk, cho biết. “Điều đó khiến đây trở thành một hướng điều trị đầy hứa hẹn mà chúng tôi hy vọng sẽ sớm được tiến tới thử nghiệm lâm sàng trên người.”
Bối cảnh và phát hiện
Cơ thể sản xuất hàng triệu tinh trùng mới mỗi ngày. Để làm được điều đó, các tế bào gốc tinh trùng trong tinh hoàn liên tục nhân lên cho đến khi nhận được tín hiệu bắt đầu phát triển thành tinh trùng, một quá trình gọi là sinh tinh. Tín hiệu này đến từ axit retinoic, một chất chuyển hóa của vitamin A. Axit retinoic gắn vào các thụ thể trong tế bào và khởi động một chương trình di truyền phức tạp, biến các tế bào gốc thành tinh trùng trưởng thành.
Các nhà khoa học Salk phát hiện rằng để quá trình này diễn ra chính xác, các thụ thể axit retinoic phải gắn với một protein có tên SMRT, tức chất trung gian làm im lặng thụ thể axit retinoic và hormone tuyến giáp. Sau đó, SMRT tuyển mộ HDAC, hình thành một phức hợp protein điều phối biểu hiện gen phục vụ quá trình sản xuất tinh trùng.
Các nghiên cứu trước đây đã cố ngừng sản xuất tinh trùng bằng cách trực tiếp chặn axit retinoic hoặc các thụ thể của nó. Tuy nhiên, axit retinoic thiết yếu đối với nhiều hệ cơ quan, nên việc chặn chất này trên toàn cơ thể gây ra nhiều tác dụng phụ. Đây là lý do nhiều nghiên cứu và thử nghiệm trước đó không tạo ra được một loại thuốc khả thi. Evans và các đồng nghiệp đề xuất nhắm vào một phân tử nằm ở hạ nguồn của axit retinoic để tạo ra tác động đặc hiệu hơn.
Bước đột phá về dược lý
Trước tiên, các nhà nghiên cứu nghiên cứu một dòng chuột biến đổi gen được tạo ra trước đó, mang đột biến trong protein SMRT khiến protein này không thể gắn với các thụ thể axit retinoic. Không có tương tác này, chuột không thể sản xuất tinh trùng trưởng thành, nhưng nồng độ testosterone và hành vi giao phối vẫn bình thường, cho thấy ham muốn tình dục không bị ảnh hưởng.
Để xác định liệu kết quả di truyền này có thể được tái hiện bằng thuốc hay không, các nhà nghiên cứu điều trị chuột bình thường bằng MS-275, một thuốc ức chế HDAC dạng uống đã được FDA cấp quy chế đột phá. Bằng cách chặn hoạt động của phức hợp SMRT–thụ thể axit retinoic–HDAC, thuốc đã ngừng thành công quá trình sản xuất tinh trùng mà không gây tác dụng phụ rõ rệt.
Một phát hiện đáng chú ý khác là khả năng sinh sản đã hồi phục hoàn toàn trong vòng 60 ngày sau khi ngừng điều trị, và con non phát triển bình thường. Các nhà nghiên cứu cho biết việc nhắm vào một phân tử nằm ở hạ nguồn của axit retinoic là yếu tố then chốt tạo nên khả năng hồi phục.
“Tất cả phụ thuộc vào thời điểm,” Tiến sĩ Michael Downes thuộc Viện Salk cho biết. “Khi chúng tôi đưa thuốc vào, các tế bào gốc mất đồng bộ với các đợt xung axit retinoic và quá trình sản xuất tinh trùng dừng lại. Khi rút thuốc, các tế bào gốc có thể đồng bộ trở lại với những đợt xung đó và quá trình sản xuất tinh trùng bắt đầu lại.”
Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng thuốc không làm tổn thương các tế bào gốc tinh trùng hay tính toàn vẹn của bộ gen. Trong thời gian điều trị, các tế bào tiếp tục tự tái tạo với tư cách tế bào gốc; sau khi ngừng thuốc, chúng lấy lại khả năng biệt hóa thành tinh trùng trưởng thành.
Kết luận
“Khi phát hiện SMRT và tạo ra dòng chuột này, chúng tôi không định phát triển một biện pháp tránh thai nam. Nhưng khi thấy khả năng sinh sản bị chặn, chúng tôi đã có thể tiếp tục theo hướng khoa học để hướng tới một phương pháp điều trị tiềm năng,” tác giả thứ nhất Suk-Hyun Hong, nhà nghiên cứu tại Viện Salk, cho biết.
Tin tức | Chất ức chế HDAC: Bước đột phá trong biện pháp tránh thai nam không nội tiết tố
Tin tức | Thuốc ức chế HDAC: Bước đột phá trong biện pháp tránh thai nam không nội tiết
Các khảo sát gần đây cho thấy phần lớn nam giới tại Hoa Kỳ quan tâm đến thuốc tránh thai nam, nhưng các lựa chọn hiện nay chỉ giới hạn ở bao cao su, vốn có thể không đáng tin cậy, hoặc thắt ống dẫn tinh xâm lấn. Những nỗ lực gần đây nhằm phát triển các loại thuốc ngăn chặn quá trình sản xuất, trưởng thành hoặc thụ tinh của tinh trùng chỉ đạt thành công hạn chế, thường không mang lại hiệu quả bảo vệ đầy đủ hoặc gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Do quá trình phát triển của tinh trùng vô cùng phức tạp, các nhà nghiên cứu gặp khó khăn trong việc tìm ra những điểm can thiệp an toàn và hiệu quả, khiến nhu cầu về các phương pháp tránh thai nam mới trở nên cấp thiết.
Các nhà khoa học tại Viện Salk đã xác định một phương pháp mới, không nội tiết và có thể hồi phục để làm gián đoạn quá trình sản xuất tinh trùng. Nghiên cứu được công bố vào ngày 20 tháng Hai năm 2024 trên Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia (PNAS), đã xác định một phức hợp protein mới điều hòa biểu hiện gen trong quá trình sản xuất tinh trùng. Việc điều trị chuột đực bằng một thuốc ức chế HDAC (histone deacetylase) hiện có đã phá vỡ phức hợp này và ngăn khả năng sinh sản mà không ảnh hưởng đến ham muốn tình dục.
“Hầu hết các thuốc tránh thai nam thử nghiệm đều dùng cách tiếp cận mạnh để ngăn sản xuất tinh trùng, còn phương pháp của chúng tôi tinh tế hơn,” Giáo sư Ronald Evans, giám đốc Phòng thí nghiệm Biểu hiện Gen của Salk, cho biết. “Điều đó khiến đây trở thành một hướng điều trị đầy hứa hẹn mà chúng tôi hy vọng sẽ sớm được tiến tới thử nghiệm lâm sàng trên người.”
Bối cảnh và phát hiện
Cơ thể sản xuất hàng triệu tinh trùng mới mỗi ngày. Để làm được điều đó, các tế bào gốc tinh trùng trong tinh hoàn liên tục nhân lên cho đến khi nhận được tín hiệu bắt đầu phát triển thành tinh trùng, một quá trình gọi là sinh tinh. Tín hiệu này đến từ axit retinoic, một chất chuyển hóa của vitamin A. Axit retinoic gắn vào các thụ thể trong tế bào và khởi động một chương trình di truyền phức tạp, biến các tế bào gốc thành tinh trùng trưởng thành.
Các nhà khoa học Salk phát hiện rằng để quá trình này diễn ra chính xác, các thụ thể axit retinoic phải gắn với một protein có tên SMRT, tức chất trung gian làm im lặng thụ thể axit retinoic và hormone tuyến giáp. Sau đó, SMRT tuyển mộ HDAC, hình thành một phức hợp protein điều phối biểu hiện gen phục vụ quá trình sản xuất tinh trùng.
Các nghiên cứu trước đây đã cố ngừng sản xuất tinh trùng bằng cách trực tiếp chặn axit retinoic hoặc các thụ thể của nó. Tuy nhiên, axit retinoic thiết yếu đối với nhiều hệ cơ quan, nên việc chặn chất này trên toàn cơ thể gây ra nhiều tác dụng phụ. Đây là lý do nhiều nghiên cứu và thử nghiệm trước đó không tạo ra được một loại thuốc khả thi. Evans và các đồng nghiệp đề xuất nhắm vào một phân tử nằm ở hạ nguồn của axit retinoic để tạo ra tác động đặc hiệu hơn.
Bước đột phá về dược lý
Trước tiên, các nhà nghiên cứu nghiên cứu một dòng chuột biến đổi gen được tạo ra trước đó, mang đột biến trong protein SMRT khiến protein này không thể gắn với các thụ thể axit retinoic. Không có tương tác này, chuột không thể sản xuất tinh trùng trưởng thành, nhưng nồng độ testosterone và hành vi giao phối vẫn bình thường, cho thấy ham muốn tình dục không bị ảnh hưởng.
Để xác định liệu kết quả di truyền này có thể được tái hiện bằng thuốc hay không, các nhà nghiên cứu điều trị chuột bình thường bằng MS-275, một thuốc ức chế HDAC dạng uống đã được FDA cấp quy chế đột phá. Bằng cách chặn hoạt động của phức hợp SMRT–thụ thể axit retinoic–HDAC, thuốc đã ngừng thành công quá trình sản xuất tinh trùng mà không gây tác dụng phụ rõ rệt.
Một phát hiện đáng chú ý khác là khả năng sinh sản đã hồi phục hoàn toàn trong vòng 60 ngày sau khi ngừng điều trị, và con non phát triển bình thường. Các nhà nghiên cứu cho biết việc nhắm vào một phân tử nằm ở hạ nguồn của axit retinoic là yếu tố then chốt tạo nên khả năng hồi phục.
“Tất cả phụ thuộc vào thời điểm,” Tiến sĩ Michael Downes thuộc Viện Salk cho biết. “Khi chúng tôi đưa thuốc vào, các tế bào gốc mất đồng bộ với các đợt xung axit retinoic và quá trình sản xuất tinh trùng dừng lại. Khi rút thuốc, các tế bào gốc có thể đồng bộ trở lại với những đợt xung đó và quá trình sản xuất tinh trùng bắt đầu lại.”
Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng thuốc không làm tổn thương các tế bào gốc tinh trùng hay tính toàn vẹn của bộ gen. Trong thời gian điều trị, các tế bào tiếp tục tự tái tạo với tư cách tế bào gốc; sau khi ngừng thuốc, chúng lấy lại khả năng biệt hóa thành tinh trùng trưởng thành.
Kết luận
“Khi phát hiện SMRT và tạo ra dòng chuột này, chúng tôi không định phát triển một biện pháp tránh thai nam. Nhưng khi thấy khả năng sinh sản bị chặn, chúng tôi đã có thể tiếp tục theo hướng khoa học để hướng tới một phương pháp điều trị tiềm năng,” tác giả thứ nhất Suk-Hyun Hong, nhà nghiên cứu tại Viện Salk, cho biết.
Nguồn:
Tổng hợp trên mạng