ニュース｜HDAC阻害薬：ホルモンを使わない男性避妊法の画期的進展
最近の調査によると、米国の男性の大半は男性用避妊薬に関心を持っていますが、現在の選択肢は、信頼性に欠ける場合があるコンドームか、侵襲的な精管切除術に限られています。精子の産生、成熟、受精を阻止する薬剤の開発は近年試みられてきましたが、成功は限定的で、十分な効果が得られなかったり、重篤な副作用を引き起こしたりすることがよくありました。精子の発生は非常に複雑であるため、研究者らは安全で効果的な介入点を見つけるのに苦慮しており、新たな男性避妊法が急務となっています。
Salk Instituteの科学者らはこのたび、精子の産生を中断させる新たな非ホルモン性かつ可逆的な方法を特定しました。2024年二月20日にProceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）で発表されたこの研究では、精子の産生中に遺伝子発現を調節する新たなタンパク質複合体が特定されました。既存のHDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬を雄マウスに投与すると、この複合体が阻害され、性欲に影響を与えずに生殖能力が失われました。
「実験的な男性避妊薬の多くは、精子の産生を強制的に阻止しますが、私たちの方法はより穏やかです」と、Salkの遺伝子発現研究所所長Ronald Evans教授は述べました。「そのため有望な治療アプローチであり、近くヒトを対象とした臨床試験に進むことを期待しています。」
背景と研究結果
体内では毎日、数百万個の新しい精子が作られます。そのために、精巣の精子幹細胞は、精子になり始めるよう指示を受けるまで継続的に複製します。この過程は精子形成と呼ばれます。指示を出すのはビタミンA代謝物のレチノイン酸です。レチノイン酸は細胞内の受容体に結合し、幹細胞を成熟した精子へと変化させる複雑な遺伝子プログラムを開始します。
Salkの科学者らは、レチノイン酸受容体が、レチノイン酸・甲状腺ホルモン受容体のサイレンシングメディエーターであるSMRTというタンパク質に結合しなければ、この過程が正しく進まないことを発見しました。SMRTは続いてHDACを呼び寄せ、精子産生のための遺伝子発現を調整するタンパク質複合体を形成します。
過去の研究では、レチノイン酸やその受容体を直接阻害することで精子の産生を止めようとしました。しかしレチノイン酸は複数の臓器系に不可欠なため、全身で阻害すると多くの副作用が生じます。これが、過去の研究や試験の多くで実用可能な薬剤の開発に至らなかった理由です。Evans医師らは、より特異的な効果を得るため、レチノイン酸の下流にある分子を標的にすることを提案しました。
薬理学上の画期的進展
研究者らはまず、レチノイン酸受容体への結合を妨げるSMRTタンパク質の変異を持つ、遺伝子改変マウスの既存系統を調べました。この相互作用がなければ、マウスは成熟した精子を産生できませんでしたが、テストステロン値と交尾行動は正常で、性欲に影響がないことが示されました。
この遺伝的結果を薬理学的に再現できるか確認するため、研究者らは正常なマウスに、FDAの画期的治療薬指定を受けた経口HDAC阻害薬MS-275を投与しました。SMRT–レチノイン酸受容体–HDAC複合体の活性を阻害することで、この薬剤は明らかな副作用を伴わずに精子の産生を停止させました。
もう一つの注目すべき発見は、治療を中止してから60日以内に生殖能力が完全に回復し、出生した子どもが正常に発達したことです。研究者らは、レチノイン酸の下流にある分子を標的にしたことが可逆性の鍵だったと述べています。
「すべてはタイミングです」と、Salk InstituteのMichael Downes医師は述べました。「薬剤を加えると、幹細胞はレチノイン酸のパルスとの同期を失い、精子の産生が止まります。薬剤を中止すると、幹細胞はそのパルスと再び同期でき、精子の産生が再開します。」
研究者らは、この薬剤が精子幹細胞やそのゲノムの完全性を損なわないことにも注目しました。治療中も細胞は幹細胞として自己更新を続け、投与中止後には成熟した精子へ分化する能力を取り戻しました。
結論
「SMRTを発見し、このマウス系統を作製したとき、男性避妊薬の開発を目指していたわけではありません。しかし生殖能力が阻止されることが分かり、科学的知見を将来の治療法の可能性へと発展させることができました」と、Salk Instituteの研究者で筆頭著者のSuk-Hyun Hong氏は述べました。
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ニュース｜HDAC阻害薬：ホルモンを使わない男性避妊法の画期的進展
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最近の調査によると、米国の男性の大半は男性用避妊薬に関心を持っていますが、現在の選択肢は、信頼性に欠ける場合があるコンドームか、侵襲的な精管切除術に限られています。精子の産生、成熟、受精を阻止する薬剤の開発は近年試みられてきましたが、成功は限定的で、十分な効果が得られなかったり、重篤な副作用を引き起こしたりすることがよくありました。精子の発生は非常に複雑であるため、研究者らは安全で効果的な介入点を見つけるのに苦慮しており、新たな男性避妊法が急務となっています。
Salk Instituteの科学者らはこのたび、精子の産生を中断させる新たな非ホルモン性かつ可逆的な方法を特定しました。2024年二月20日にProceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）で発表されたこの研究では、精子の産生中に遺伝子発現を調節する新たなタンパク質複合体が特定されました。既存のHDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬を雄マウスに投与すると、この複合体が阻害され、性欲に影響を与えずに生殖能力が失われました。
「実験的な男性避妊薬の多くは、精子の産生を強制的に阻止しますが、私たちの方法はより穏やかです」と、Salkの遺伝子発現研究所所長Ronald Evans教授は述べました。「そのため有望な治療アプローチであり、近くヒトを対象とした臨床試験に進むことを期待しています。」
背景と研究結果
体内では毎日、数百万個の新しい精子が作られます。そのために、精巣の精子幹細胞は、精子になり始めるよう指示を受けるまで継続的に複製します。この過程は精子形成と呼ばれます。指示を出すのはビタミンA代謝物のレチノイン酸です。レチノイン酸は細胞内の受容体に結合し、幹細胞を成熟した精子へと変化させる複雑な遺伝子プログラムを開始します。
Salkの科学者らは、レチノイン酸受容体が、レチノイン酸・甲状腺ホルモン受容体のサイレンシングメディエーターであるSMRTというタンパク質に結合しなければ、この過程が正しく進まないことを発見しました。SMRTは続いてHDACを呼び寄せ、精子産生のための遺伝子発現を調整するタンパク質複合体を形成します。
過去の研究では、レチノイン酸やその受容体を直接阻害することで精子の産生を止めようとしました。しかしレチノイン酸は複数の臓器系に不可欠なため、全身で阻害すると多くの副作用が生じます。これが、過去の研究や試験の多くで実用可能な薬剤の開発に至らなかった理由です。Evans医師らは、より特異的な効果を得るため、レチノイン酸の下流にある分子を標的にすることを提案しました。
薬理学上の画期的進展
研究者らはまず、レチノイン酸受容体への結合を妨げるSMRTタンパク質の変異を持つ、遺伝子改変マウスの既存系統を調べました。この相互作用がなければ、マウスは成熟した精子を産生できませんでしたが、テストステロン値と交尾行動は正常で、性欲に影響がないことが示されました。
この遺伝的結果を薬理学的に再現できるか確認するため、研究者らは正常なマウスに、FDAの画期的治療薬指定を受けた経口HDAC阻害薬MS-275を投与しました。SMRT–レチノイン酸受容体–HDAC複合体の活性を阻害することで、この薬剤は明らかな副作用を伴わずに精子の産生を停止させました。
もう一つの注目すべき発見は、治療を中止してから60日以内に生殖能力が完全に回復し、出生した子どもが正常に発達したことです。研究者らは、レチノイン酸の下流にある分子を標的にしたことが可逆性の鍵だったと述べています。
「すべてはタイミングです」と、Salk InstituteのMichael Downes医師は述べました。「薬剤を加えると、幹細胞はレチノイン酸のパルスとの同期を失い、精子の産生が止まります。薬剤を中止すると、幹細胞はそのパルスと再び同期でき、精子の産生が再開します。」
研究者らは、この薬剤が精子幹細胞やそのゲノムの完全性を損なわないことにも注目しました。治療中も細胞は幹細胞として自己更新を続け、投与中止後には成熟した精子へ分化する能力を取り戻しました。
結論
「SMRTを発見し、このマウス系統を作製したとき、男性避妊薬の開発を目指していたわけではありません。しかし生殖能力が阻止されることが分かり、科学的知見を将来の治療法の可能性へと発展させることができました」と、Salk Instituteの研究者で筆頭著者のSuk-Hyun Hong氏は述べました。
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