ニュース｜mRNA療法は子宮内膜損傷に希望をもたらすか？
ジョンズ・ホプキンス大学医学部の研究チームはこのほどNature Nanotechnologyで、治療用メッセンジャーRNA（mRNA）をマウスの子宮内膜へ標的送達する初めての試みを報告し、胚の着床を大幅に改善しました。この研究は、子宮内膜に起因する一部の不妊症に対する新たなアプローチとなる可能性があります。
ジョンズ・ホプキンス・ナノメディシンセンターとウィルマー眼科研究所は、mRNAを安全かつ制御可能な形で子宮内膜へ届ける、改変型脂質ナノ粒子（LNP）システムを開発しました。子宮内膜の構造や機能の異常は、女性不妊症のいくつかの形態に関与し、IVFなどの生殖補助技術（ART）を用いても胚が着床しないことがあります。
研究責任者でジョンズ・ホプキンス大学の眼科学教授であるLaura Ensign医師は、ARTを受けても妊娠できない患者に対するFDA承認の有効な治療法は現在ないと述べました。「今回の研究は、まったく新しい標準治療を探るための土台となります」
mRNA療法は、核DNAを改変することなく、特定のタンパク質を作るための機能的な指示を細胞に与えます。がん研究やCOVID-19 mRNAワクチンで広く利用されています。しかし、mRNAは分解されやすく、速やかに排除されたり全身毒性を引き起こしたりする可能性があるため、副作用を抑えた局所的で効率的な送達が大きな課題となっています。
治療用カーゴには、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の遺伝情報が組み込まれており、子宮内膜を厚くし、胚の接着を改善すると考えられています。組換えGM-CSFは大量生産できますが、半減期が短く、標的外にも分布するため、臨床応用の可能性が制限されます。
従来型のmRNA-LNPは子宮内投与後、まず肝臓や脾臓に広がり、明らかな標的外毒性を引き起こしました。研究チームはLNP表面にRGD（アルギニン・グリシン・アスパラギン酸）ペプチドを付加しました。RGDは着床の窓（WOI）の期間に子宮内膜で高発現するインテグリン受容体に結合し、子宮内膜への標的性を大幅に高めます。
WOIの期間に子宮内投与したところ、RGD修飾mRNA-LNPはマウスの子宮内膜で少なくとも24時間にわたりGM-CSFの発現を維持しました。8時間後の濃度は、組換えタンパク質を直接注入した場合のほぼ三倍でした。血中GM-CSFはmRNA-LNP群で60分の一に低く、全身曝露と臓器毒性の可能性が大幅に低減したことを示しました。
ヒトの子宮内膜損傷を再現した不妊マウスモデルでは、未治療のマウスは平均で着床部位が67%少なくなりました。標的mRNA-LNP治療により着床は健康対照群に近い水準まで回復し、子宮やその他の主要臓器に明らかな毒性は見られませんでした。
ヒトとマウスでは月経周期が異なりますが、Ensign氏は着床の窓は哺乳類間で高度に保存されていると指摘し、今回の結果は臨床応用につながる可能性があると述べました。
研究チームは、生殖結果の改善に向け、このプラットフォームで追加のサイトカイン、成長因子、その他の分子を試験する計画です。このシステムは、子宮内膜症や子宮内膜がんなど、その他の子宮内膜疾患の研究にも役立つ可能性があります。
この研究は米国国立衛生研究所（NIH）などから資金提供を受けました。著者らは、ジョンズ・ホプキンス大学がmRNA-LNP技術の特許出願を行ったことを開示し、その他の利益相反はないと報告しました。
記事の出典：
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ジョンズ・ホプキンス大学医学部の研究チームはこのほどNature Nanotechnologyで、治療用メッセンジャーRNA（mRNA）をマウスの子宮内膜へ標的送達する初めての試みを報告し、胚の着床を大幅に改善しました。この研究は、子宮内膜に起因する一部の不妊症に対する新たなアプローチとなる可能性があります。
ジョンズ・ホプキンス・ナノメディシンセンターとウィルマー眼科研究所は、mRNAを安全かつ制御可能な形で子宮内膜へ届ける、改変型脂質ナノ粒子（LNP）システムを開発しました。子宮内膜の構造や機能の異常は、女性不妊症のいくつかの形態に関与し、IVFなどの生殖補助技術（ART）を用いても胚が着床しないことがあります。
研究責任者でジョンズ・ホプキンス大学の眼科学教授であるLaura Ensign医師は、ARTを受けても妊娠できない患者に対するFDA承認の有効な治療法は現在ないと述べました。「今回の研究は、まったく新しい標準治療を探るための土台となります」
mRNA療法は、核DNAを改変することなく、特定のタンパク質を作るための機能的な指示を細胞に与えます。がん研究やCOVID-19 mRNAワクチンで広く利用されています。しかし、mRNAは分解されやすく、速やかに排除されたり全身毒性を引き起こしたりする可能性があるため、副作用を抑えた局所的で効率的な送達が大きな課題となっています。
治療用カーゴには、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）の遺伝情報が組み込まれており、子宮内膜を厚くし、胚の接着を改善すると考えられています。組換えGM-CSFは大量生産できますが、半減期が短く、標的外にも分布するため、臨床応用の可能性が制限されます。
従来型のmRNA-LNPは子宮内投与後、まず肝臓や脾臓に広がり、明らかな標的外毒性を引き起こしました。研究チームはLNP表面にRGD（アルギニン・グリシン・アスパラギン酸）ペプチドを付加しました。RGDは着床の窓（WOI）の期間に子宮内膜で高発現するインテグリン受容体に結合し、子宮内膜への標的性を大幅に高めます。
WOIの期間に子宮内投与したところ、RGD修飾mRNA-LNPはマウスの子宮内膜で少なくとも24時間にわたりGM-CSFの発現を維持しました。8時間後の濃度は、組換えタンパク質を直接注入した場合のほぼ三倍でした。血中GM-CSFはmRNA-LNP群で60分の一に低く、全身曝露と臓器毒性の可能性が大幅に低減したことを示しました。
ヒトの子宮内膜損傷を再現した不妊マウスモデルでは、未治療のマウスは平均で着床部位が67%少なくなりました。標的mRNA-LNP治療により着床は健康対照群に近い水準まで回復し、子宮やその他の主要臓器に明らかな毒性は見られませんでした。
ヒトとマウスでは月経周期が異なりますが、Ensign氏は着床の窓は哺乳類間で高度に保存されていると指摘し、今回の結果は臨床応用につながる可能性があると述べました。
研究チームは、生殖結果の改善に向け、このプラットフォームで追加のサイトカイン、成長因子、その他の分子を試験する計画です。このシステムは、子宮内膜症や子宮内膜がんなど、その他の子宮内膜疾患の研究にも役立つ可能性があります。
この研究は米国国立衛生研究所（NIH）などから資金提供を受けました。著者らは、ジョンズ・ホプキンス大学がmRNA-LNP技術の特許出願を行ったことを開示し、その他の利益相反はないと報告しました。
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