Am 20. Februar 2024 identifizierten Wissenschaftler am Salk Institute einen neuen reversiblen, nicht hormonellen Ansatz zur männlichen Empfängnisverhütung. Das Medikament, ein HDAC-Hemmer (Histon-Deacetylase-Hemmer), unterband bei männlichen Mäusen die Spermienproduktion und Fruchtbarkeit, ohne die Libido oder die spätere Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen.
Obwohl die meisten amerikanischen Männer angeben, an männlichen Verhütungsmitteln interessiert zu sein, beschränken sich ihre Möglichkeiten weiterhin auf Kondome, die unzuverlässig sein können, oder die invasive Vasektomie. Jüngste Versuche, Medikamente zu entwickeln, die die Spermienproduktion, -reifung oder Befruchtung blockieren, waren nur begrenzt erfolgreich: Sie boten unvollständigen Schutz oder verursachten schwere Nebenwirkungen. Neue Methoden der männlichen Empfängnisverhütung werden benötigt, doch die Komplexität der Spermienentwicklung erschwert es Forschern, eine Phase zu identifizieren, die sicher und wirksam beeinflusst werden kann.
Wissenschaftler am Salk Institute haben nun eine neue Möglichkeit gefunden, die Spermienproduktion zu unterbrechen – nicht hormonell und reversibel. Die am 20. Februar 2024 in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Studie identifizierte einen neuen Proteinkomplex, der an der Regulierung der Genexpression während der Spermienproduktion beteiligt ist. Die Forscher zeigten, dass die Behandlung männlicher Mäuse mit einer bestehenden Klasse von HDAC-Hemmern diesen Proteinkomplex stören und die Fruchtbarkeit blockieren konnte, ohne die Libido zu beeinträchtigen.
„Die meisten experimentellen männlichen Verhütungsmittel blockieren die Spermienproduktion mit einem groben Ansatz, unseres ist jedoch deutlich gezielter“, sagte Ronald Evans, Professor und Direktor des Salk Gene Expression Laboratory sowie Inhaber des March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology. „Das macht es zu einem vielversprechenden therapeutischen Ansatz, und wir hoffen, dass es bald in klinischen Studien am Menschen geprüft wird.“
Der menschliche Körper produziert täglich Millionen neuer Spermien. Dafür vermehren sich Spermienstammzellen in den Hoden kontinuierlich, bis ein Signal sie zur Entwicklung zu Spermien veranlasst – ein Prozess namens Spermatogenese. Dieses Signal stammt von Retinsäure, einem Vitamin-A-Derivat. Schübe von Retinsäure binden an Retinsäurerezeptoren in den Zellen. Wenn das System richtig synchronisiert ist, aktiviert dies ein komplexes genetisches Programm, das Stammzellen in reife Spermien umwandelt.
Die Salk-Wissenschaftler stellten fest, dass der Retinsäurerezeptor für diesen Prozess an ein Protein namens SMRT (silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor) binden muss. SMRT rekrutiert anschließend HDACs, und dieser Proteinkomplex synchronisiert die Expression der an der Spermienproduktion beteiligten Gene.
Frühere Forschungsgruppen versuchten, die Spermienproduktion durch eine direkte Blockade der Retinsäure oder ihres Rezeptors zu stoppen. Retinsäure ist jedoch für mehrere Organsysteme wichtig, sodass eine Störung im gesamten Körper verschiedene Nebenwirkungen verursachen kann. Deshalb führten viele frühere Studien und Versuche nicht zu einem brauchbaren Medikament. Evans und seine Kollegen fragten sich stattdessen, ob sie ein nachgeschaltetes Molekül der Retinsäure regulieren könnten, um eine gezieltere Wirkung zu erzielen.
Die Forscher untersuchten zunächst eine Linie gentechnisch veränderter Mäuse, die zuvor im Labor entwickelt worden war. Diese Mäuse besaßen ein mutiertes SMRT-Protein, das nicht mehr an den Retinsäurerezeptor binden konnte. Ohne diese Wechselwirkung zwischen SMRT und Retinsäurerezeptor konnten die Mäuse keine reifen Spermien produzieren. Sie hatten jedoch normale Testosteronspiegel und normales Paarungsverhalten, was darauf hindeutete, dass ihre Libido unbeeinträchtigt war.
Um festzustellen, ob ein medikamentöser Eingriff diese genetischen Befunde nachahmen konnte, behandelten die Forscher normale Mäuse mit MS-275, einem oralen HDAC-Hemmer, der die FDA-Auszeichnung Breakthrough Therapy erhalten hat. Durch die Blockade der Aktivität des SMRT-Retinsäurerezeptor-HDAC-Komplexes stoppte das Medikament erfolgreich die Spermienproduktion, ohne offensichtliche Nebenwirkungen. Nach dem Ende der Behandlung zeigte sich ein weiterer bemerkenswerter Befund: Innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen des Medikaments erlangten die Tiere ihre Fruchtbarkeit vollständig zurück, und alle Nachkommen entwickelten sich normal.
Die Autoren sind überzeugt, dass die gezielte Beeinflussung der nachgeschalteten Moleküle der Retinsäure entscheidend für diese Reversibilität ist.
Man stelle sich Retinsäure und die Gene, die Spermien produzieren, als zwei Tänzer in einem Walzer vor. Ihr Rhythmus und ihre Schritte müssen aufeinander abgestimmt sein, damit der Tanz reibungslos abläuft. Wenn etwas die Gene dazu bringt, einen Schritt zu verfehlen, geraten die beiden aus dem Takt und der Tanz bricht zusammen. In diesem Fall bringt der HDAC-Hemmer die Gene aus dem Takt und stoppt den Tanz der Spermienproduktion.
Wenn die Tänzer jedoch ihren Rhythmus wiederfinden und sich mit ihrem Partner resynchronisieren, kann der Walzer weitergehen. Ebenso ermöglicht das Absetzen des HDAC-Hemmers den Autoren zufolge, dass sich die Spermienproduktionsgene wieder mit den Retinsäureschüben synchronisieren und die Spermienproduktion bei Bedarf erneut beginnt.
„Es geht ausschließlich um den richtigen Zeitpunkt“, sagte der Mitautor Michael Downes, leitender Wissenschaftler im Labor von Evans. „Wenn wir das Medikament hinzufügen, geraten die Stammzellen gegenüber den Retinsäureschüben aus dem Takt, und die Spermienproduktion stoppt. Sobald wir das Medikament jedoch absetzen, können sich die Stammzellen wieder an der Retinsäure ausrichten, und die Spermienproduktion beginnt erneut.“
Die Autoren erklärten, dass das Medikament weder die Spermienstammzellen noch deren genomische Integrität schädigt. Solange das Medikament vorhanden ist, erneuern sich die Spermienstammzellen einfach weiter als Stammzellen. Wird das Medikament entfernt, können sich die Zellen wieder zu reifen Spermien differenzieren.
„Als wir SMRT entdeckten und diese Mauslinie entwickelten, wollten wir nicht unbedingt ein männliches Verhütungsmittel entwickeln. Als wir jedoch sahen, dass die Fruchtbarkeit unterbrochen wurde, folgten wir den wissenschaftlichen Erkenntnissen und identifizierten einen möglichen therapeutischen Ansatz“, sagte der Erstautor Suk-Hyun Hong, Forscher im Labor von Evans. „Dies ist ein eindrucksvolles Beispiel dafür, wie die Grundlagenforschung am Salk Institute zu einer bedeutenden translationalen Wirkung führen kann.“
Nachrichten | Forschende identifizieren ein neues Ziel für eine reversible, nichthormonelle männliche Verhütung
Am 20. Februar 2024 identifizierten Wissenschaftler am Salk Institute einen neuen reversiblen, nicht hormonellen Ansatz zur männlichen Empfängnisverhütung. Das Medikament, ein HDAC-Hemmer (Histon-Deacetylase-Hemmer), unterband bei männlichen Mäusen die Spermienproduktion und Fruchtbarkeit, ohne die Libido oder die spätere Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen.
Obwohl die meisten amerikanischen Männer angeben, an männlichen Verhütungsmitteln interessiert zu sein, beschränken sich ihre Möglichkeiten weiterhin auf Kondome, die unzuverlässig sein können, oder die invasive Vasektomie. Jüngste Versuche, Medikamente zu entwickeln, die die Spermienproduktion, -reifung oder Befruchtung blockieren, waren nur begrenzt erfolgreich: Sie boten unvollständigen Schutz oder verursachten schwere Nebenwirkungen. Neue Methoden der männlichen Empfängnisverhütung werden benötigt, doch die Komplexität der Spermienentwicklung erschwert es Forschern, eine Phase zu identifizieren, die sicher und wirksam beeinflusst werden kann.
Wissenschaftler am Salk Institute haben nun eine neue Möglichkeit gefunden, die Spermienproduktion zu unterbrechen – nicht hormonell und reversibel. Die am 20. Februar 2024 in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Studie identifizierte einen neuen Proteinkomplex, der an der Regulierung der Genexpression während der Spermienproduktion beteiligt ist. Die Forscher zeigten, dass die Behandlung männlicher Mäuse mit einer bestehenden Klasse von HDAC-Hemmern diesen Proteinkomplex stören und die Fruchtbarkeit blockieren konnte, ohne die Libido zu beeinträchtigen.
„Die meisten experimentellen männlichen Verhütungsmittel blockieren die Spermienproduktion mit einem groben Ansatz, unseres ist jedoch deutlich gezielter“, sagte Ronald Evans, Professor und Direktor des Salk Gene Expression Laboratory sowie Inhaber des March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology. „Das macht es zu einem vielversprechenden therapeutischen Ansatz, und wir hoffen, dass es bald in klinischen Studien am Menschen geprüft wird.“
Der menschliche Körper produziert täglich Millionen neuer Spermien. Dafür vermehren sich Spermienstammzellen in den Hoden kontinuierlich, bis ein Signal sie zur Entwicklung zu Spermien veranlasst – ein Prozess namens Spermatogenese. Dieses Signal stammt von Retinsäure, einem Vitamin-A-Derivat. Schübe von Retinsäure binden an Retinsäurerezeptoren in den Zellen. Wenn das System richtig synchronisiert ist, aktiviert dies ein komplexes genetisches Programm, das Stammzellen in reife Spermien umwandelt.
Die Salk-Wissenschaftler stellten fest, dass der Retinsäurerezeptor für diesen Prozess an ein Protein namens SMRT (silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor) binden muss. SMRT rekrutiert anschließend HDACs, und dieser Proteinkomplex synchronisiert die Expression der an der Spermienproduktion beteiligten Gene.
Frühere Forschungsgruppen versuchten, die Spermienproduktion durch eine direkte Blockade der Retinsäure oder ihres Rezeptors zu stoppen. Retinsäure ist jedoch für mehrere Organsysteme wichtig, sodass eine Störung im gesamten Körper verschiedene Nebenwirkungen verursachen kann. Deshalb führten viele frühere Studien und Versuche nicht zu einem brauchbaren Medikament. Evans und seine Kollegen fragten sich stattdessen, ob sie ein nachgeschaltetes Molekül der Retinsäure regulieren könnten, um eine gezieltere Wirkung zu erzielen.
Die Forscher untersuchten zunächst eine Linie gentechnisch veränderter Mäuse, die zuvor im Labor entwickelt worden war. Diese Mäuse besaßen ein mutiertes SMRT-Protein, das nicht mehr an den Retinsäurerezeptor binden konnte. Ohne diese Wechselwirkung zwischen SMRT und Retinsäurerezeptor konnten die Mäuse keine reifen Spermien produzieren. Sie hatten jedoch normale Testosteronspiegel und normales Paarungsverhalten, was darauf hindeutete, dass ihre Libido unbeeinträchtigt war.
Um festzustellen, ob ein medikamentöser Eingriff diese genetischen Befunde nachahmen konnte, behandelten die Forscher normale Mäuse mit MS-275, einem oralen HDAC-Hemmer, der die FDA-Auszeichnung Breakthrough Therapy erhalten hat. Durch die Blockade der Aktivität des SMRT-Retinsäurerezeptor-HDAC-Komplexes stoppte das Medikament erfolgreich die Spermienproduktion, ohne offensichtliche Nebenwirkungen. Nach dem Ende der Behandlung zeigte sich ein weiterer bemerkenswerter Befund: Innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen des Medikaments erlangten die Tiere ihre Fruchtbarkeit vollständig zurück, und alle Nachkommen entwickelten sich normal.
Die Autoren sind überzeugt, dass die gezielte Beeinflussung der nachgeschalteten Moleküle der Retinsäure entscheidend für diese Reversibilität ist.
Man stelle sich Retinsäure und die Gene, die Spermien produzieren, als zwei Tänzer in einem Walzer vor. Ihr Rhythmus und ihre Schritte müssen aufeinander abgestimmt sein, damit der Tanz reibungslos abläuft. Wenn etwas die Gene dazu bringt, einen Schritt zu verfehlen, geraten die beiden aus dem Takt und der Tanz bricht zusammen. In diesem Fall bringt der HDAC-Hemmer die Gene aus dem Takt und stoppt den Tanz der Spermienproduktion.
Wenn die Tänzer jedoch ihren Rhythmus wiederfinden und sich mit ihrem Partner resynchronisieren, kann der Walzer weitergehen. Ebenso ermöglicht das Absetzen des HDAC-Hemmers den Autoren zufolge, dass sich die Spermienproduktionsgene wieder mit den Retinsäureschüben synchronisieren und die Spermienproduktion bei Bedarf erneut beginnt.
„Es geht ausschließlich um den richtigen Zeitpunkt“, sagte der Mitautor Michael Downes, leitender Wissenschaftler im Labor von Evans. „Wenn wir das Medikament hinzufügen, geraten die Stammzellen gegenüber den Retinsäureschüben aus dem Takt, und die Spermienproduktion stoppt. Sobald wir das Medikament jedoch absetzen, können sich die Stammzellen wieder an der Retinsäure ausrichten, und die Spermienproduktion beginnt erneut.“
Die Autoren erklärten, dass das Medikament weder die Spermienstammzellen noch deren genomische Integrität schädigt. Solange das Medikament vorhanden ist, erneuern sich die Spermienstammzellen einfach weiter als Stammzellen. Wird das Medikament entfernt, können sich die Zellen wieder zu reifen Spermien differenzieren.
„Als wir SMRT entdeckten und diese Mauslinie entwickelten, wollten wir nicht unbedingt ein männliches Verhütungsmittel entwickeln. Als wir jedoch sahen, dass die Fruchtbarkeit unterbrochen wurde, folgten wir den wissenschaftlichen Erkenntnissen und identifizierten einen möglichen therapeutischen Ansatz“, sagte der Erstautor Suk-Hyun Hong, Forscher im Labor von Evans. „Dies ist ein eindrucksvolles Beispiel dafür, wie die Grundlagenforschung am Salk Institute zu einer bedeutenden translationalen Wirkung führen kann.“
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