Em 20 de fevereiro de 2024, cientistas do Salk Institute identificaram uma nova abordagem reversível e não hormonal para a contracepção masculina. O medicamento, um inibidor de HDAC (histona desacetilase), bloqueou a produção de espermatozoides e a fertilidade em camundongos machos sem afetar a libido nem a fertilidade futura.
Embora a maioria dos homens americanos diga ter interesse em contraceptivos masculinos, suas opções continuam limitadas a preservativos, que podem não ser confiáveis, ou à vasectomia invasiva. Tentativas recentes de desenvolver medicamentos que bloqueiem a produção, a maturação ou a fertilização dos espermatozoides tiveram sucesso limitado, oferecendo proteção incompleta ou causando efeitos colaterais graves. Novos métodos contraceptivos masculinos são necessários, mas a complexidade do desenvolvimento dos espermatozoides dificultou a identificação, pelos pesquisadores, de uma etapa que possa ser alvo de intervenção com segurança e eficácia.
Cientistas do Salk Institute descobriram agora uma nova forma de interromper a produção de espermatozoides que é não hormonal e reversível. O estudo, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences em 20 de fevereiro de 2024, identificou um novo complexo proteico envolvido na regulação da expressão gênica durante a produção de espermatozoides. Os pesquisadores demonstraram que tratar camundongos machos com uma classe já existente de medicamentos chamados inibidores de HDAC poderia desestabilizar esse complexo proteico e bloquear a fertilidade sem afetar a libido.
“A maioria dos contraceptivos masculinos experimentais usa uma abordagem indiscriminada para bloquear a produção de espermatozoides, mas a nossa é muito mais sutil”, afirmou Ronald Evans, professor e diretor do Salk Gene Expression Laboratory e titular da cátedra March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento. “Isso a torna uma abordagem terapêutica promissora, e esperamos que avance em breve para ensaios clínicos em humanos.”
O corpo humano produz milhões de espermatozoides novos todos os dias. Para isso, as células-tronco espermatogênicas nos testículos se replicam continuamente até que um sinal lhes diga para se desenvolverem em espermatozoides — um processo chamado espermatogênese. Esse sinal vem do ácido retinoico, um derivado da vitamina A. Pulsos de ácido retinoico se ligam aos receptores de ácido retinoico nas células. Quando o sistema está devidamente sincronizado, isso ativa um complexo programa genético que transforma células-tronco em espermatozoides maduros.
Os cientistas do Salk descobriram que, para esse processo funcionar, o receptor de ácido retinoico precisa se ligar a uma proteína chamada SMRT (mediador silenciador do receptor de ácido retinoico e do hormônio tireoidiano). Em seguida, a SMRT recruta HDACs, e esse complexo proteico sincroniza a expressão de genes envolvidos na produção de espermatozoides.
Grupos de pesquisa anteriores tentaram interromper a produção de espermatozoides bloqueando diretamente o ácido retinoico ou seu receptor. No entanto, o ácido retinoico é importante para vários sistemas orgânicos, portanto sua interrupção em todo o organismo pode causar uma série de efeitos colaterais. Por isso, muitos estudos e ensaios anteriores não conseguiram produzir um medicamento viável. Evans e seus colegas, em vez disso, perguntaram se poderiam regular uma molécula downstream do ácido retinoico para obter um efeito mais direcionado.
Os pesquisadores primeiro examinaram uma linhagem de camundongos geneticamente modificados desenvolvida anteriormente no laboratório. Esses camundongos tinham uma proteína SMRT mutada que já não conseguia se ligar ao receptor de ácido retinoico. Sem essa interação entre a SMRT e o receptor de ácido retinoico, os camundongos não conseguiam produzir espermatozoides maduros. No entanto, apresentavam níveis normais de testosterona e comportamento sexual, indicando que a libido não havia sido afetada.
Para determinar se uma intervenção medicamentosa poderia reproduzir essas descobertas genéticas, os pesquisadores trataram camundongos normais com MS-275, um inibidor oral de HDAC que recebeu a designação FDA Breakthrough Therapy. Ao bloquear a atividade do complexo SMRT–receptor de ácido retinoico–HDAC, o medicamento interrompeu com sucesso a produção de espermatozoides sem efeitos colaterais evidentes. Outra descoberta importante surgiu após o fim do tratamento: dentro de 60 dias após a interrupção do medicamento, os animais recuperaram totalmente a fertilidade, e toda a prole se desenvolveu normalmente.
Os autores acreditam que o segredo para alcançar essa reversibilidade está em direcionar moléculas downstream do ácido retinoico.
Imagine o ácido retinoico e os genes que produzem espermatozoides como dois dançarinos em uma valsa. O ritmo e os passos precisam ser coordenados para que a dança prossiga sem problemas. Se algo fizer os genes perderem um passo, os dois ficam dessincronizados e a dança desmorona. Nesse caso, o inibidor de HDAC faz os genes perderem o passo, interrompendo a dança da produção de espermatozoides.
No entanto, se os dançarinos recuperarem o ritmo e se ressincronizarem com o parceiro, a valsa poderá continuar. Da mesma forma, os autores afirmaram que a remoção do inibidor de HDAC permite que os genes produtores de espermatozoides se ressincronizem com os pulsos de ácido retinoico, retomando a produção de espermatozoides quando necessário.
“Tudo depende do momento certo”, afirmou o coautor Michael Downes, cientista sênior do laboratório de Evans. “Quando adicionamos o medicamento, as células-tronco saem de sincronia com os pulsos de ácido retinoico e a produção de espermatozoides para. No entanto, quando interrompemos o medicamento, as células-tronco conseguem se realinhar com o ácido retinoico e a produção de espermatozoides recomeça.”
Os autores afirmaram que o medicamento não danifica as células-tronco espermatogênicas nem sua integridade genômica. Enquanto o medicamento está presente, as células-tronco espermatogênicas simplesmente continuam se renovando como células-tronco. Quando o medicamento é removido, as células podem novamente se diferenciar em espermatozoides maduros.
“Quando descobrimos a SMRT e desenvolvemos essa linhagem de camundongos, não estávamos necessariamente tentando criar um contraceptivo masculino. Mas, quando vimos que a fertilidade havia sido interrompida, seguimos as evidências científicas e identificamos uma possível abordagem terapêutica”, afirmou o primeiro autor, Suk-Hyun Hong, pesquisador do laboratório de Evans. “Este é um exemplo contundente de como a pesquisa em biologia fundamental no Salk pode gerar um grande impacto translacional.”
Notícias | Pesquisadores identificam um novo alvo para a contracepção masculina reversível e não hormonal
Em 20 de fevereiro de 2024, cientistas do Salk Institute identificaram uma nova abordagem reversível e não hormonal para a contracepção masculina. O medicamento, um inibidor de HDAC (histona desacetilase), bloqueou a produção de espermatozoides e a fertilidade em camundongos machos sem afetar a libido nem a fertilidade futura.
Embora a maioria dos homens americanos diga ter interesse em contraceptivos masculinos, suas opções continuam limitadas a preservativos, que podem não ser confiáveis, ou à vasectomia invasiva. Tentativas recentes de desenvolver medicamentos que bloqueiem a produção, a maturação ou a fertilização dos espermatozoides tiveram sucesso limitado, oferecendo proteção incompleta ou causando efeitos colaterais graves. Novos métodos contraceptivos masculinos são necessários, mas a complexidade do desenvolvimento dos espermatozoides dificultou a identificação, pelos pesquisadores, de uma etapa que possa ser alvo de intervenção com segurança e eficácia.
Cientistas do Salk Institute descobriram agora uma nova forma de interromper a produção de espermatozoides que é não hormonal e reversível. O estudo, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences em 20 de fevereiro de 2024, identificou um novo complexo proteico envolvido na regulação da expressão gênica durante a produção de espermatozoides. Os pesquisadores demonstraram que tratar camundongos machos com uma classe já existente de medicamentos chamados inibidores de HDAC poderia desestabilizar esse complexo proteico e bloquear a fertilidade sem afetar a libido.
“A maioria dos contraceptivos masculinos experimentais usa uma abordagem indiscriminada para bloquear a produção de espermatozoides, mas a nossa é muito mais sutil”, afirmou Ronald Evans, professor e diretor do Salk Gene Expression Laboratory e titular da cátedra March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento. “Isso a torna uma abordagem terapêutica promissora, e esperamos que avance em breve para ensaios clínicos em humanos.”
O corpo humano produz milhões de espermatozoides novos todos os dias. Para isso, as células-tronco espermatogênicas nos testículos se replicam continuamente até que um sinal lhes diga para se desenvolverem em espermatozoides — um processo chamado espermatogênese. Esse sinal vem do ácido retinoico, um derivado da vitamina A. Pulsos de ácido retinoico se ligam aos receptores de ácido retinoico nas células. Quando o sistema está devidamente sincronizado, isso ativa um complexo programa genético que transforma células-tronco em espermatozoides maduros.
Os cientistas do Salk descobriram que, para esse processo funcionar, o receptor de ácido retinoico precisa se ligar a uma proteína chamada SMRT (mediador silenciador do receptor de ácido retinoico e do hormônio tireoidiano). Em seguida, a SMRT recruta HDACs, e esse complexo proteico sincroniza a expressão de genes envolvidos na produção de espermatozoides.
Grupos de pesquisa anteriores tentaram interromper a produção de espermatozoides bloqueando diretamente o ácido retinoico ou seu receptor. No entanto, o ácido retinoico é importante para vários sistemas orgânicos, portanto sua interrupção em todo o organismo pode causar uma série de efeitos colaterais. Por isso, muitos estudos e ensaios anteriores não conseguiram produzir um medicamento viável. Evans e seus colegas, em vez disso, perguntaram se poderiam regular uma molécula downstream do ácido retinoico para obter um efeito mais direcionado.
Os pesquisadores primeiro examinaram uma linhagem de camundongos geneticamente modificados desenvolvida anteriormente no laboratório. Esses camundongos tinham uma proteína SMRT mutada que já não conseguia se ligar ao receptor de ácido retinoico. Sem essa interação entre a SMRT e o receptor de ácido retinoico, os camundongos não conseguiam produzir espermatozoides maduros. No entanto, apresentavam níveis normais de testosterona e comportamento sexual, indicando que a libido não havia sido afetada.
Para determinar se uma intervenção medicamentosa poderia reproduzir essas descobertas genéticas, os pesquisadores trataram camundongos normais com MS-275, um inibidor oral de HDAC que recebeu a designação FDA Breakthrough Therapy. Ao bloquear a atividade do complexo SMRT–receptor de ácido retinoico–HDAC, o medicamento interrompeu com sucesso a produção de espermatozoides sem efeitos colaterais evidentes. Outra descoberta importante surgiu após o fim do tratamento: dentro de 60 dias após a interrupção do medicamento, os animais recuperaram totalmente a fertilidade, e toda a prole se desenvolveu normalmente.
Os autores acreditam que o segredo para alcançar essa reversibilidade está em direcionar moléculas downstream do ácido retinoico.
Imagine o ácido retinoico e os genes que produzem espermatozoides como dois dançarinos em uma valsa. O ritmo e os passos precisam ser coordenados para que a dança prossiga sem problemas. Se algo fizer os genes perderem um passo, os dois ficam dessincronizados e a dança desmorona. Nesse caso, o inibidor de HDAC faz os genes perderem o passo, interrompendo a dança da produção de espermatozoides.
No entanto, se os dançarinos recuperarem o ritmo e se ressincronizarem com o parceiro, a valsa poderá continuar. Da mesma forma, os autores afirmaram que a remoção do inibidor de HDAC permite que os genes produtores de espermatozoides se ressincronizem com os pulsos de ácido retinoico, retomando a produção de espermatozoides quando necessário.
“Tudo depende do momento certo”, afirmou o coautor Michael Downes, cientista sênior do laboratório de Evans. “Quando adicionamos o medicamento, as células-tronco saem de sincronia com os pulsos de ácido retinoico e a produção de espermatozoides para. No entanto, quando interrompemos o medicamento, as células-tronco conseguem se realinhar com o ácido retinoico e a produção de espermatozoides recomeça.”
Os autores afirmaram que o medicamento não danifica as células-tronco espermatogênicas nem sua integridade genômica. Enquanto o medicamento está presente, as células-tronco espermatogênicas simplesmente continuam se renovando como células-tronco. Quando o medicamento é removido, as células podem novamente se diferenciar em espermatozoides maduros.
“Quando descobrimos a SMRT e desenvolvemos essa linhagem de camundongos, não estávamos necessariamente tentando criar um contraceptivo masculino. Mas, quando vimos que a fertilidade havia sido interrompida, seguimos as evidências científicas e identificamos uma possível abordagem terapêutica”, afirmou o primeiro autor, Suk-Hyun Hong, pesquisador do laboratório de Evans. “Este é um exemplo contundente de como a pesquisa em biologia fundamental no Salk pode gerar um grande impacto translacional.”
Fonte da matéria:
Coletado na internet