20 Şubat'ta, 2024, Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları erkeklerde doğum kontrolü için yeni, geri dönüşümlü ve hormonal olmayan bir yaklaşım belirledi. Bir HDAC (histon deasetilaz) inhibitörü olan ilaç, erkek farelerde libidoyu veya gelecekteki doğurganlığı etkilemeden sperm üretimini ve doğurganlığı engelledi.
Amerikalı erkeklerin çoğu erkeklere yönelik doğum kontrol yöntemleriyle ilgilendiğini söylese de seçenekleri, güvenilirliği düşük olabilen prezervatifler veya invaziv vazektomiyle sınırlı. Sperm üretimini, olgunlaşmasını ya da döllenmeyi engelleyen ilaç geliştirme girişimleri şimdiye kadar sınırlı başarı gösterdi; bu çalışmalar ya eksik koruma sağladı ya da ciddi yan etkilere yol açtı. Yeni erkek doğum kontrol yöntemlerine ihtiyaç var, ancak sperm gelişiminin karmaşıklığı araştırmacıların güvenli ve etkili biçimde hedeflenebilecek bir aşama belirlemesini zorlaştırdı.
Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları şimdi hem hormonal olmayan hem de geri dönüşümlü, sperm üretimini durdurmanın yeni bir yolunu buldu. 20 Şubat'ta 2024 dergisinde yayımlanan çalışma, sperm üretimi sırasında gen ifadesini düzenlemeye katkıda bulunan yeni bir protein kompleksini tanımladı. Araştırmacılar, erkek fareleri HDAC inhibitörleri adı verilen mevcut bir ilaç sınıfıyla tedavi etmenin bu protein kompleksini bozarak libidoyu etkilemeden doğurganlığı engelleyebildiğini gösterdi.
Salk Gen İfadesi Laboratuvarı'nın direktörü ve moleküler ve gelişimsel biyoloji alanında March of Dimes Kürsüsü sahibi Profesör Ronald Evans, “Deneysel erkek doğum kontrol yöntemlerinin çoğu sperm üretimini engellemek için kaba bir yaklaşım kullanıyor, ancak bizim yaklaşımımız çok daha incelikli,” dedi. “Bu, onu umut vadeden bir tedavi yaklaşımı haline getiriyor ve yakında insanlarda klinik çalışmalara geçmesini umuyoruz.”
İnsan vücudu her gün milyonlarca yeni sperm üretir. Bunun için testislerdeki sperm kök hücreleri, bir sinyal onları sperme dönüşmeleri için yönlendirene kadar sürekli çoğalır; bu sürece spermatogenez denir. Bu sinyal, A vitamininin bir türevi olan retinoik asitten gelir. Retinoik asit atımları hücrelerdeki retinoik asit reseptörlerine bağlanır. Sistem uygun biçimde eşzamanlandığında, kök hücreleri olgun spermlere dönüştüren karmaşık bir genetik programı etkinleştirir.
Salk bilim insanları, bu sürecin işleyebilmesi için retinoik asit reseptörünün SMRT (retinoik asit ve tiroid hormonu reseptörlerinin susturucu aracısı) adlı bir proteine bağlanması gerektiğini buldu. SMRT daha sonra HDAC'leri bünyesine katar ve bu protein kompleksi sperm üretiminde rol alan genlerin ifadesini eşzamanlar.
Önceki araştırma grupları retinoik asidi veya reseptörünü doğrudan engelleyerek sperm üretimini durdurmayı denedi. Ancak retinoik asit birçok organ sistemi için önem taşıdığından, vücudun tamamında bozulması çeşitli yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle önceki çalışmaların ve klinik araştırmaların çoğu kullanılabilir bir ilaç geliştiremedi. Evans ve çalışma arkadaşları bunun yerine, daha hedefli bir etki elde etmek için retinoik asidin aşağı akışındaki bir molekülü düzenleyip düzenleyemeyeceklerini araştırdı.
Araştırmacılar önce laboratuvarda daha önce geliştirilmiş, genetik olarak tasarlanmış bir fare soyunu inceledi. Bu farelerde, retinoik asit reseptörüne bağlanamayan mutasyona uğramış bir SMRT proteini vardı. Bu SMRT–retinoik asit reseptörü etkileşimi olmadan fareler olgun sperm üretemedi. Ancak testosteron düzeyleri ve çiftleşme davranışları normaldi; bu da libidolarının etkilenmediğini gösteriyordu.
İlaç müdahalesinin bu genetik bulguları yineleyip yineleyemeyeceğini belirlemek için araştırmacılar, FDA Çığır Açan Tedavi statüsü almış, ağızdan kullanılan bir HDAC inhibitörü olan MS-275 ile normal fareleri tedavi etti. İlaç, SMRT–retinoik asit reseptörü–HDAC kompleksinin etkinliğini engelleyerek belirgin bir yan etki olmaksızın sperm üretimini başarıyla durdurdu. Tedavi sona erdikten sonra bir başka dikkat çekici bulgu ortaya çıktı: İlacın kesilmesinden 60 gün sonra hayvanlar doğurganlıklarını tamamen yeniden kazandı ve tüm yavrular normal gelişti.
Yazarlar, bu geri dönüşümlülüğü sağlamanın anahtarının retinoik asidin aşağı akışındaki molekülleri hedeflemek olduğuna inanıyor.
Retinoik asidi ve sperm üreten genleri vals yapan iki dansçı olarak düşünün. Dansın akıcı biçimde ilerleyebilmesi için ritimleri ve adımları uyumlu olmalı. Bir şey genlerin bir adımı kaçırmasına neden olursa ikisinin uyumu bozulur ve dans dağılır. Bu durumda HDAC inhibitörü genlerin adımlarını şaşırmasına neden olarak sperm üretimi dansını durdurur.
Ancak dansçılar ritimlerini yeniden bulur ve eşleriyle tekrar eşzamanlanırsa vals devam edebilir. Yazarlar benzer biçimde, HDAC inhibitörünün vücuttan uzaklaştırılmasının sperm üreten genlerin retinoik asit atımlarıyla yeniden eşzamanlanmasını sağladığını ve gerektiğinde sperm üretimini yeniden başlattığını belirtti.
Evans laboratuvarında kıdemli kadrolu bilim insanı ve çalışmanın ortak yazarı Michael Downes, “Her şey zamanlamayla ilgili,” dedi. “İlacı verdiğimizde kök hücreler retinoik asit atımlarıyla olan uyumunu kaybediyor ve sperm üretimi duruyor. Ancak ilacı kestiğimizde kök hücreler retinoik asitle yeniden hizalanabiliyor ve sperm üretimi tekrar başlıyor.”
Yazarlar, ilacın sperm kök hücrelerine veya genomik bütünlüklerine zarar vermediğini belirtti. İlaç varken sperm kök hücreleri kök hücre olarak kendini yenilemeye devam ediyor. İlaç uzaklaştırıldığında hücreler yeniden farklılaşarak olgun spermlere dönüşebiliyor.
Çalışmanın başyazarı ve Evans laboratuvarında araştırmacı olan Suk-Hyun Hong, “SMRT'yi keşfedip bu fare soyunu geliştirdiğimizde, mutlaka erkeklere yönelik bir doğum kontrol yöntemi oluşturmayı amaçlamıyorduk. Ancak doğurganlığın kesintiye uğradığını görünce bilimin izinden gittik ve potansiyel bir tedavi yaklaşımı belirledik,” dedi. “Bu, Salk'taki temel biyoloji araştırmalarının önemli bir translasyonel etkiye nasıl yol açabileceğinin güçlü bir örneği.”
Haberler | Araştırmacılar geri döndürülebilir, hormonal olmayan erkek doğum kontrolü için yeni bir hedef belirledi
20 Şubat'ta, 2024, Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları erkeklerde doğum kontrolü için yeni, geri dönüşümlü ve hormonal olmayan bir yaklaşım belirledi. Bir HDAC (histon deasetilaz) inhibitörü olan ilaç, erkek farelerde libidoyu veya gelecekteki doğurganlığı etkilemeden sperm üretimini ve doğurganlığı engelledi.
Amerikalı erkeklerin çoğu erkeklere yönelik doğum kontrol yöntemleriyle ilgilendiğini söylese de seçenekleri, güvenilirliği düşük olabilen prezervatifler veya invaziv vazektomiyle sınırlı. Sperm üretimini, olgunlaşmasını ya da döllenmeyi engelleyen ilaç geliştirme girişimleri şimdiye kadar sınırlı başarı gösterdi; bu çalışmalar ya eksik koruma sağladı ya da ciddi yan etkilere yol açtı. Yeni erkek doğum kontrol yöntemlerine ihtiyaç var, ancak sperm gelişiminin karmaşıklığı araştırmacıların güvenli ve etkili biçimde hedeflenebilecek bir aşama belirlemesini zorlaştırdı.
Salk Enstitüsü'ndeki bilim insanları şimdi hem hormonal olmayan hem de geri dönüşümlü, sperm üretimini durdurmanın yeni bir yolunu buldu. 20 Şubat'ta 2024 dergisinde yayımlanan çalışma, sperm üretimi sırasında gen ifadesini düzenlemeye katkıda bulunan yeni bir protein kompleksini tanımladı. Araştırmacılar, erkek fareleri HDAC inhibitörleri adı verilen mevcut bir ilaç sınıfıyla tedavi etmenin bu protein kompleksini bozarak libidoyu etkilemeden doğurganlığı engelleyebildiğini gösterdi.
Salk Gen İfadesi Laboratuvarı'nın direktörü ve moleküler ve gelişimsel biyoloji alanında March of Dimes Kürsüsü sahibi Profesör Ronald Evans, “Deneysel erkek doğum kontrol yöntemlerinin çoğu sperm üretimini engellemek için kaba bir yaklaşım kullanıyor, ancak bizim yaklaşımımız çok daha incelikli,” dedi. “Bu, onu umut vadeden bir tedavi yaklaşımı haline getiriyor ve yakında insanlarda klinik çalışmalara geçmesini umuyoruz.”
İnsan vücudu her gün milyonlarca yeni sperm üretir. Bunun için testislerdeki sperm kök hücreleri, bir sinyal onları sperme dönüşmeleri için yönlendirene kadar sürekli çoğalır; bu sürece spermatogenez denir. Bu sinyal, A vitamininin bir türevi olan retinoik asitten gelir. Retinoik asit atımları hücrelerdeki retinoik asit reseptörlerine bağlanır. Sistem uygun biçimde eşzamanlandığında, kök hücreleri olgun spermlere dönüştüren karmaşık bir genetik programı etkinleştirir.
Salk bilim insanları, bu sürecin işleyebilmesi için retinoik asit reseptörünün SMRT (retinoik asit ve tiroid hormonu reseptörlerinin susturucu aracısı) adlı bir proteine bağlanması gerektiğini buldu. SMRT daha sonra HDAC'leri bünyesine katar ve bu protein kompleksi sperm üretiminde rol alan genlerin ifadesini eşzamanlar.
Önceki araştırma grupları retinoik asidi veya reseptörünü doğrudan engelleyerek sperm üretimini durdurmayı denedi. Ancak retinoik asit birçok organ sistemi için önem taşıdığından, vücudun tamamında bozulması çeşitli yan etkilere yol açabilir. Bu nedenle önceki çalışmaların ve klinik araştırmaların çoğu kullanılabilir bir ilaç geliştiremedi. Evans ve çalışma arkadaşları bunun yerine, daha hedefli bir etki elde etmek için retinoik asidin aşağı akışındaki bir molekülü düzenleyip düzenleyemeyeceklerini araştırdı.
Araştırmacılar önce laboratuvarda daha önce geliştirilmiş, genetik olarak tasarlanmış bir fare soyunu inceledi. Bu farelerde, retinoik asit reseptörüne bağlanamayan mutasyona uğramış bir SMRT proteini vardı. Bu SMRT–retinoik asit reseptörü etkileşimi olmadan fareler olgun sperm üretemedi. Ancak testosteron düzeyleri ve çiftleşme davranışları normaldi; bu da libidolarının etkilenmediğini gösteriyordu.
İlaç müdahalesinin bu genetik bulguları yineleyip yineleyemeyeceğini belirlemek için araştırmacılar, FDA Çığır Açan Tedavi statüsü almış, ağızdan kullanılan bir HDAC inhibitörü olan MS-275 ile normal fareleri tedavi etti. İlaç, SMRT–retinoik asit reseptörü–HDAC kompleksinin etkinliğini engelleyerek belirgin bir yan etki olmaksızın sperm üretimini başarıyla durdurdu. Tedavi sona erdikten sonra bir başka dikkat çekici bulgu ortaya çıktı: İlacın kesilmesinden 60 gün sonra hayvanlar doğurganlıklarını tamamen yeniden kazandı ve tüm yavrular normal gelişti.
Yazarlar, bu geri dönüşümlülüğü sağlamanın anahtarının retinoik asidin aşağı akışındaki molekülleri hedeflemek olduğuna inanıyor.
Retinoik asidi ve sperm üreten genleri vals yapan iki dansçı olarak düşünün. Dansın akıcı biçimde ilerleyebilmesi için ritimleri ve adımları uyumlu olmalı. Bir şey genlerin bir adımı kaçırmasına neden olursa ikisinin uyumu bozulur ve dans dağılır. Bu durumda HDAC inhibitörü genlerin adımlarını şaşırmasına neden olarak sperm üretimi dansını durdurur.
Ancak dansçılar ritimlerini yeniden bulur ve eşleriyle tekrar eşzamanlanırsa vals devam edebilir. Yazarlar benzer biçimde, HDAC inhibitörünün vücuttan uzaklaştırılmasının sperm üreten genlerin retinoik asit atımlarıyla yeniden eşzamanlanmasını sağladığını ve gerektiğinde sperm üretimini yeniden başlattığını belirtti.
Evans laboratuvarında kıdemli kadrolu bilim insanı ve çalışmanın ortak yazarı Michael Downes, “Her şey zamanlamayla ilgili,” dedi. “İlacı verdiğimizde kök hücreler retinoik asit atımlarıyla olan uyumunu kaybediyor ve sperm üretimi duruyor. Ancak ilacı kestiğimizde kök hücreler retinoik asitle yeniden hizalanabiliyor ve sperm üretimi tekrar başlıyor.”
Yazarlar, ilacın sperm kök hücrelerine veya genomik bütünlüklerine zarar vermediğini belirtti. İlaç varken sperm kök hücreleri kök hücre olarak kendini yenilemeye devam ediyor. İlaç uzaklaştırıldığında hücreler yeniden farklılaşarak olgun spermlere dönüşebiliyor.
Çalışmanın başyazarı ve Evans laboratuvarında araştırmacı olan Suk-Hyun Hong, “SMRT'yi keşfedip bu fare soyunu geliştirdiğimizde, mutlaka erkeklere yönelik bir doğum kontrol yöntemi oluşturmayı amaçlamıyorduk. Ancak doğurganlığın kesintiye uğradığını görünce bilimin izinden gittik ve potansiyel bir tedavi yaklaşımı belirledik,” dedi. “Bu, Salk'taki temel biyoloji araştırmalarının önemli bir translasyonel etkiye nasıl yol açabileceğinin güçlü bir örneği.”
Haber kaynağı:
İnternetten derlenmiştir