20월 2024일, 솔크 연구소의 과학자들은 남성 피임을 위한 새로운 가역적 비호르몬 접근법을 확인했다. HDAC(히스톤 탈아세틸화효소) 억제제인 이 약물은 성욕이나 향후 가임력에 영향을 주지 않으면서 수컷 생쥐의 정자 생성과 가임력을 차단했다.
대부분의 미국 남성은 남성 피임법에 관심이 있다고 말하지만, 선택지는 효과가 불확실할 수 있는 콘돔이나 침습적인 정관수술에 여전히 국한되어 있다. 정자 생성, 성숙 또는 수정 과정을 차단하는 약물 개발을 위한 최근 시도는 불완전한 보호 효과를 보이거나 심각한 부작용을 일으키는 등 성과가 제한적이었다. 새로운 남성 피임법이 필요하지만, 정자 발달의 복잡성 때문에 연구자들은 안전하고 효과적으로 표적화할 단계를 찾는 데 어려움을 겪어 왔다.
솔크 연구소의 과학자들은 이제 비호르몬성이면서 가역적인 새로운 정자 생성 중단 방법을 발견했다. 20월 2024일 미국국립과학원회보에 게재된 이 연구는 정자 생성 중 유전자 발현 조절에 관여하는 새로운 단백질 복합체를 확인했다. 연구진은 기존 약물 계열인 HDAC 억제제로 수컷 생쥐를 치료하면 이 단백질 복합체를 방해하고 성욕에 영향을 주지 않으면서 가임력을 차단할 수 있음을 입증했다.
솔크 유전자 발현 연구소 소장이자 교수이며 March of Dimes 재단 분자·발달생물학 석좌인 Ronald Evans는 “대부분의 실험적 남성 피임법은 정자 생성을 무차별적으로 차단하지만, 우리의 방법은 훨씬 정교합니다. 이는 유망한 치료 접근법이며, 조만간 사람을 대상으로 한 임상시험으로 발전하기를 바랍니다”라고 말했다.
인체는 매일 수백만 개의 새로운 정자를 만든다. 이를 위해 고환의 정자 줄기세포는 신호가 정자로 발달하라고 지시할 때까지 계속 복제되는데, 이 과정을 정자형성이라고 한다. 이 신호는 비타민 A 유도체인 레티노산에서 나온다. 레티노산이 분출되듯 나타나는 신호는 세포 내 레티노산 수용체에 결합한다. 이 체계가 제대로 동기화되면 복잡한 유전 프로그램이 활성화되어 줄기세포가 성숙한 정자로 변한다.
솔크 연구진은 이 과정이 작동하려면 레티노산 수용체가 SMRT(레티노산 및 갑상선호르몬 수용체 억제 매개체)라는 단백질에 결합해야 한다는 사실을 발견했다. 이어 SMRT가 HDAC를 모집하고, 이 단백질 복합체가 정자 생성에 관여하는 유전자 발현을 동기화한다.
이전 연구진들은 레티노산이나 그 수용체를 직접 차단해 정자 생성을 중단하려 했다. 그러나 레티노산은 여러 장기 체계에 중요하므로 체내 전체에서 이를 방해하면 다양한 부작용이 발생할 수 있다. 이 때문에 이전의 많은 연구와 임상시험에서 실행 가능한 약물을 개발하지 못했다. Evans와 동료들은 대신 레티노산의 하류에 있는 분자를 조절해 더욱 표적화된 효과를 얻을 수 있는지 검토했다.
연구진은 먼저 연구실에서 이전에 개발한 유전자 조작 생쥐 계통을 조사했다. 이 생쥐들은 더 이상 레티노산 수용체에 결합할 수 없도록 변이된 SMRT 단백질을 가지고 있었다. 이러한 SMRT–레티노산 수용체 상호작용이 없으면 생쥐는 성숙한 정자를 만들 수 없었다. 그러나 테스토스테론 수치와 짝짓기 행동은 정상이어서 성욕에는 영향이 없음을 보여 주었다.
약물 처치로 이러한 유전적 결과를 재현할 수 있는지 확인하기 위해 연구진은 FDA 혁신적 치료제 지정을 받은 경구 HDAC 억제제 MS-275를 정상 생쥐에게 투여했다. 이 약물은 SMRT–레티노산 수용체–HDAC 복합체의 활성을 차단해 뚜렷한 부작용 없이 정자 생성을 성공적으로 중단했다. 치료 종료 후 또 하나의 주목할 만한 결과가 나타났다. 약물 중단 후 60일 이내에 동물의 가임력이 완전히 회복되었고, 모든 새끼가 정상적으로 발달했다.
저자들은 레티노산 하류의 분자를 표적화하는 것이 이러한 가역성을 달성하는 핵심이라고 본다.
레티노산과 정자를 만드는 유전자를 왈츠를 추는 두 무용수라고 생각해 보자. 춤이 순조롭게 진행되려면 두 무용수의 리듬과 동작이 조화를 이루어야 한다. 무언가가 유전자에 동작 하나를 놓치게 하면 두 무용수의 동기화가 깨지고 춤은 무너진다. 이 경우 HDAC 억제제가 유전자의 동작을 흐트러뜨려 정자 생성이라는 춤을 멈춘다.
그러나 무용수들이 리듬을 되찾고 상대와 다시 동기화하면 왈츠는 계속될 수 있다. 이와 마찬가지로 저자들은 HDAC 억제제를 제거하면 정자 생성 유전자들이 레티노산 신호의 파동과 다시 동기화되어 필요할 때 정자 생성을 재개한다고 설명했다.
Evans 연구실의 선임 연구원이며 공동 저자인 Michael Downes는 “핵심은 타이밍입니다. 약물을 투여하면 줄기세포가 레티노산 신호의 파동과 동기화되지 않아 정자 생성이 중단됩니다. 그러나 약물을 중단하면 줄기세포가 레티노산에 다시 맞춰지고 정자 생성이 재개됩니다”라고 말했다.
저자들은 이 약물이 정자 줄기세포나 유전체의 온전성을 손상시키지 않는다고 밝혔다. 약물이 존재하는 동안 정자 줄기세포는 단순히 줄기세포로서 계속 재생된다. 약물을 제거하면 세포는 다시 성숙한 정자로 분화할 수 있다.
주저자이자 Evans 연구실 연구원인 Suk-Hyun Hong은 “SMRT를 발견하고 이 생쥐 계통을 개발했을 때 반드시 남성 피임법을 만들려던 것은 아니었습니다. 하지만 가임력이 중단되는 것을 확인한 뒤 과학적 근거를 따라 잠재적 치료 접근법을 찾아냈습니다. 이는 솔크에서 수행한 기초 생물학 연구가 어떻게 큰 중개 연구 성과로 이어질 수 있는지를 보여 주는 좋은 사례입니다”라고 말했다.
뉴스 | 연구진, 가역적 비호르몬성 남성 피임의 새로운 표적 확인
20월 2024일, 솔크 연구소의 과학자들은 남성 피임을 위한 새로운 가역적 비호르몬 접근법을 확인했다. HDAC(히스톤 탈아세틸화효소) 억제제인 이 약물은 성욕이나 향후 가임력에 영향을 주지 않으면서 수컷 생쥐의 정자 생성과 가임력을 차단했다.
대부분의 미국 남성은 남성 피임법에 관심이 있다고 말하지만, 선택지는 효과가 불확실할 수 있는 콘돔이나 침습적인 정관수술에 여전히 국한되어 있다. 정자 생성, 성숙 또는 수정 과정을 차단하는 약물 개발을 위한 최근 시도는 불완전한 보호 효과를 보이거나 심각한 부작용을 일으키는 등 성과가 제한적이었다. 새로운 남성 피임법이 필요하지만, 정자 발달의 복잡성 때문에 연구자들은 안전하고 효과적으로 표적화할 단계를 찾는 데 어려움을 겪어 왔다.
솔크 연구소의 과학자들은 이제 비호르몬성이면서 가역적인 새로운 정자 생성 중단 방법을 발견했다. 20월 2024일 미국국립과학원회보에 게재된 이 연구는 정자 생성 중 유전자 발현 조절에 관여하는 새로운 단백질 복합체를 확인했다. 연구진은 기존 약물 계열인 HDAC 억제제로 수컷 생쥐를 치료하면 이 단백질 복합체를 방해하고 성욕에 영향을 주지 않으면서 가임력을 차단할 수 있음을 입증했다.
솔크 유전자 발현 연구소 소장이자 교수이며 March of Dimes 재단 분자·발달생물학 석좌인 Ronald Evans는 “대부분의 실험적 남성 피임법은 정자 생성을 무차별적으로 차단하지만, 우리의 방법은 훨씬 정교합니다. 이는 유망한 치료 접근법이며, 조만간 사람을 대상으로 한 임상시험으로 발전하기를 바랍니다”라고 말했다.
인체는 매일 수백만 개의 새로운 정자를 만든다. 이를 위해 고환의 정자 줄기세포는 신호가 정자로 발달하라고 지시할 때까지 계속 복제되는데, 이 과정을 정자형성이라고 한다. 이 신호는 비타민 A 유도체인 레티노산에서 나온다. 레티노산이 분출되듯 나타나는 신호는 세포 내 레티노산 수용체에 결합한다. 이 체계가 제대로 동기화되면 복잡한 유전 프로그램이 활성화되어 줄기세포가 성숙한 정자로 변한다.
솔크 연구진은 이 과정이 작동하려면 레티노산 수용체가 SMRT(레티노산 및 갑상선호르몬 수용체 억제 매개체)라는 단백질에 결합해야 한다는 사실을 발견했다. 이어 SMRT가 HDAC를 모집하고, 이 단백질 복합체가 정자 생성에 관여하는 유전자 발현을 동기화한다.
이전 연구진들은 레티노산이나 그 수용체를 직접 차단해 정자 생성을 중단하려 했다. 그러나 레티노산은 여러 장기 체계에 중요하므로 체내 전체에서 이를 방해하면 다양한 부작용이 발생할 수 있다. 이 때문에 이전의 많은 연구와 임상시험에서 실행 가능한 약물을 개발하지 못했다. Evans와 동료들은 대신 레티노산의 하류에 있는 분자를 조절해 더욱 표적화된 효과를 얻을 수 있는지 검토했다.
연구진은 먼저 연구실에서 이전에 개발한 유전자 조작 생쥐 계통을 조사했다. 이 생쥐들은 더 이상 레티노산 수용체에 결합할 수 없도록 변이된 SMRT 단백질을 가지고 있었다. 이러한 SMRT–레티노산 수용체 상호작용이 없으면 생쥐는 성숙한 정자를 만들 수 없었다. 그러나 테스토스테론 수치와 짝짓기 행동은 정상이어서 성욕에는 영향이 없음을 보여 주었다.
약물 처치로 이러한 유전적 결과를 재현할 수 있는지 확인하기 위해 연구진은 FDA 혁신적 치료제 지정을 받은 경구 HDAC 억제제 MS-275를 정상 생쥐에게 투여했다. 이 약물은 SMRT–레티노산 수용체–HDAC 복합체의 활성을 차단해 뚜렷한 부작용 없이 정자 생성을 성공적으로 중단했다. 치료 종료 후 또 하나의 주목할 만한 결과가 나타났다. 약물 중단 후 60일 이내에 동물의 가임력이 완전히 회복되었고, 모든 새끼가 정상적으로 발달했다.
저자들은 레티노산 하류의 분자를 표적화하는 것이 이러한 가역성을 달성하는 핵심이라고 본다.
레티노산과 정자를 만드는 유전자를 왈츠를 추는 두 무용수라고 생각해 보자. 춤이 순조롭게 진행되려면 두 무용수의 리듬과 동작이 조화를 이루어야 한다. 무언가가 유전자에 동작 하나를 놓치게 하면 두 무용수의 동기화가 깨지고 춤은 무너진다. 이 경우 HDAC 억제제가 유전자의 동작을 흐트러뜨려 정자 생성이라는 춤을 멈춘다.
그러나 무용수들이 리듬을 되찾고 상대와 다시 동기화하면 왈츠는 계속될 수 있다. 이와 마찬가지로 저자들은 HDAC 억제제를 제거하면 정자 생성 유전자들이 레티노산 신호의 파동과 다시 동기화되어 필요할 때 정자 생성을 재개한다고 설명했다.
Evans 연구실의 선임 연구원이며 공동 저자인 Michael Downes는 “핵심은 타이밍입니다. 약물을 투여하면 줄기세포가 레티노산 신호의 파동과 동기화되지 않아 정자 생성이 중단됩니다. 그러나 약물을 중단하면 줄기세포가 레티노산에 다시 맞춰지고 정자 생성이 재개됩니다”라고 말했다.
저자들은 이 약물이 정자 줄기세포나 유전체의 온전성을 손상시키지 않는다고 밝혔다. 약물이 존재하는 동안 정자 줄기세포는 단순히 줄기세포로서 계속 재생된다. 약물을 제거하면 세포는 다시 성숙한 정자로 분화할 수 있다.
주저자이자 Evans 연구실 연구원인 Suk-Hyun Hong은 “SMRT를 발견하고 이 생쥐 계통을 개발했을 때 반드시 남성 피임법을 만들려던 것은 아니었습니다. 하지만 가임력이 중단되는 것을 확인한 뒤 과학적 근거를 따라 잠재적 치료 접근법을 찾아냈습니다. 이는 솔크에서 수행한 기초 생물학 연구가 어떻게 큰 중개 연구 성과로 이어질 수 있는지를 보여 주는 좋은 사례입니다”라고 말했다.
기사 출처:
온라인 수집