News | Kann mRNA-Therapie Hoffnung bei Endometriumverletzungen geben?
Ein Team der Johns Hopkins University School of Medicine berichtete kürzlich in Nature Nanotechnology über die erste gezielte Verabreichung therapeutischer Messenger-RNA (mRNA) an das Endometrium bei Mäusen, die die Embryonenimplantation deutlich verbesserte. Die Arbeit eröffnet einen möglichen neuen Ansatz für bestimmte Formen der endometrialen Unfruchtbarkeit.
Das Johns Hopkins Center for Nanomedicine und das Wilmer Eye Institute entwickelten ein modifiziertes Lipidnanopartikel-System (LNP), das mRNA sicher und kontrolliert an das Endometrium abgibt. Eine abnorme Struktur und Funktion des Endometriums trägt zu mehreren Formen weiblicher Unfruchtbarkeit bei, und Embryonen können sich selbst bei assistierter Reproduktionstechnologie (ART) wie IVF nicht einnisten.
Studienleiterin Dr. Laura Ensign, Professorin für Augenheilkunde an Johns Hopkins, erklärte, dass es derzeit keine wirksamen, von der FDA zugelassenen Behandlungen für Patientinnen gebe, die trotz ART nicht schwanger werden können. „Unsere Studie legt den Grundstein für die Entwicklung eines völlig neuen Versorgungsstandards.“
Die mRNA-Therapie liefert Zellen funktionelle Anweisungen zur Herstellung bestimmter Proteine, ohne die Kern-DNA zu verändern. Sie wird in der Krebsforschung und in mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 breit eingesetzt. mRNA wird jedoch leicht abgebaut, kann schnell ausgeschieden werden oder systemische Toxizität verursachen. Daher ist eine lokalisierte, effiziente Verabreichung mit wenigen Nebenwirkungen eine zentrale Herausforderung.
Die therapeutische Fracht kodierte den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), von dem angenommen wird, dass er die Dicke des Endometriums erhöht und die Anheftung des Embryos verbessert. Rekombinantes GM-CSF lässt sich in großen Mengen herstellen, doch seine kurze Halbwertszeit und die Verteilung außerhalb des Zielgewebes begrenzen sein klinisches Potenzial.
Herkömmliche mRNA-LNP verteilten sich nach der intrauterinen Verabreichung zunächst in Leber und Milz und verursachten eine deutliche Toxizität außerhalb des Zielgewebes. Das Team fügte der LNP-Oberfläche ein RGD-Peptid (Arginin-Glycin-Asparaginsäure) hinzu. RGD bindet an Integrinrezeptoren, die während des Implantationsfensters (WOI) im Endometrium stark exprimiert werden, und verbesserte dadurch die gezielte Wirkung auf das Endometrium deutlich.
Nach der intrauterinen Infusion während des WOI hielt RGD-modifizierte mRNA-LNP die GM-CSF-Expression im Endometrium der Mäuse mindestens 24 Stunden aufrecht. Nach 8 Stunden lagen die Werte nahezu dreimal so hoch wie nach der direkten Injektion des rekombinanten Proteins. Das GM-CSF im Blut war in der mRNA-LNP-Gruppe 60-mal niedriger, was auf eine deutlich geringere systemische Exposition und ein möglicherweise geringeres Risiko für Organtoxizität hindeutet.
In einem Mausmodell für menschliche Endometriumverletzungen hatten unbehandelte Mäuse im Durchschnitt 67% weniger Implantationsstellen. Die gezielte mRNA-LNP-Behandlung stellte die Implantation nahezu auf das Niveau gesunder Kontrolltiere wieder her, ohne erkennbare Toxizität in der Gebärmutter oder anderen wichtigen Organen.
Obwohl sich die Menstruationszyklen des Menschen von denen der Maus unterscheiden, wies Ensign darauf hin, dass das Implantationsfenster bei Säugetieren hochgradig konserviert ist, wodurch die Ergebnisse potenziell übertragbar sind.
Das Team plant, weitere Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere Moleküle auf dieser Plattform zu testen, um die Reproduktionsergebnisse zu verbessern. Das System könnte auch die Forschung zu Endometriose, Endometriumkrebs und anderen Erkrankungen des Endometriums unterstützen.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH) und weiteren Quellen finanziert. Die Autoren legten offen, dass die Johns Hopkins University eine Patentanmeldung für die mRNA-LNP-Technologie eingereicht hat, und gaben keine weiteren Interessenkonflikte an.
News | Kann mRNA-Therapie Hoffnung bei Endometriumverletzungen geben?
News | Kann mRNA-Therapie Hoffnung bei Endometriumverletzungen geben?
Ein Team der Johns Hopkins University School of Medicine berichtete kürzlich in Nature Nanotechnology über die erste gezielte Verabreichung therapeutischer Messenger-RNA (mRNA) an das Endometrium bei Mäusen, die die Embryonenimplantation deutlich verbesserte. Die Arbeit eröffnet einen möglichen neuen Ansatz für bestimmte Formen der endometrialen Unfruchtbarkeit.
Das Johns Hopkins Center for Nanomedicine und das Wilmer Eye Institute entwickelten ein modifiziertes Lipidnanopartikel-System (LNP), das mRNA sicher und kontrolliert an das Endometrium abgibt. Eine abnorme Struktur und Funktion des Endometriums trägt zu mehreren Formen weiblicher Unfruchtbarkeit bei, und Embryonen können sich selbst bei assistierter Reproduktionstechnologie (ART) wie IVF nicht einnisten.
Studienleiterin Dr. Laura Ensign, Professorin für Augenheilkunde an Johns Hopkins, erklärte, dass es derzeit keine wirksamen, von der FDA zugelassenen Behandlungen für Patientinnen gebe, die trotz ART nicht schwanger werden können. „Unsere Studie legt den Grundstein für die Entwicklung eines völlig neuen Versorgungsstandards.“
Die mRNA-Therapie liefert Zellen funktionelle Anweisungen zur Herstellung bestimmter Proteine, ohne die Kern-DNA zu verändern. Sie wird in der Krebsforschung und in mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 breit eingesetzt. mRNA wird jedoch leicht abgebaut, kann schnell ausgeschieden werden oder systemische Toxizität verursachen. Daher ist eine lokalisierte, effiziente Verabreichung mit wenigen Nebenwirkungen eine zentrale Herausforderung.
Die therapeutische Fracht kodierte den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), von dem angenommen wird, dass er die Dicke des Endometriums erhöht und die Anheftung des Embryos verbessert. Rekombinantes GM-CSF lässt sich in großen Mengen herstellen, doch seine kurze Halbwertszeit und die Verteilung außerhalb des Zielgewebes begrenzen sein klinisches Potenzial.
Herkömmliche mRNA-LNP verteilten sich nach der intrauterinen Verabreichung zunächst in Leber und Milz und verursachten eine deutliche Toxizität außerhalb des Zielgewebes. Das Team fügte der LNP-Oberfläche ein RGD-Peptid (Arginin-Glycin-Asparaginsäure) hinzu. RGD bindet an Integrinrezeptoren, die während des Implantationsfensters (WOI) im Endometrium stark exprimiert werden, und verbesserte dadurch die gezielte Wirkung auf das Endometrium deutlich.
Nach der intrauterinen Infusion während des WOI hielt RGD-modifizierte mRNA-LNP die GM-CSF-Expression im Endometrium der Mäuse mindestens 24 Stunden aufrecht. Nach 8 Stunden lagen die Werte nahezu dreimal so hoch wie nach der direkten Injektion des rekombinanten Proteins. Das GM-CSF im Blut war in der mRNA-LNP-Gruppe 60-mal niedriger, was auf eine deutlich geringere systemische Exposition und ein möglicherweise geringeres Risiko für Organtoxizität hindeutet.
In einem Mausmodell für menschliche Endometriumverletzungen hatten unbehandelte Mäuse im Durchschnitt 67% weniger Implantationsstellen. Die gezielte mRNA-LNP-Behandlung stellte die Implantation nahezu auf das Niveau gesunder Kontrolltiere wieder her, ohne erkennbare Toxizität in der Gebärmutter oder anderen wichtigen Organen.
Obwohl sich die Menstruationszyklen des Menschen von denen der Maus unterscheiden, wies Ensign darauf hin, dass das Implantationsfenster bei Säugetieren hochgradig konserviert ist, wodurch die Ergebnisse potenziell übertragbar sind.
Das Team plant, weitere Zytokine, Wachstumsfaktoren und andere Moleküle auf dieser Plattform zu testen, um die Reproduktionsergebnisse zu verbessern. Das System könnte auch die Forschung zu Endometriose, Endometriumkrebs und anderen Erkrankungen des Endometriums unterstützen.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health (NIH) und weiteren Quellen finanziert. Die Autoren legten offen, dass die Johns Hopkins University eine Patentanmeldung für die mRNA-LNP-Technologie eingereicht hat, und gaben keine weiteren Interessenkonflikte an.
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