Notícias | A terapia com mRNA pode oferecer esperança para lesões endometriais?
Uma equipe da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins relatou recentemente na Nature Nanotechnology a primeira aplicação direcionada de RNA mensageiro terapêutico (mRNA) no endométrio de camundongos, melhorando significativamente a implantação embrionária. O trabalho oferece uma possível nova abordagem para algumas formas de infertilidade endometrial.
O Johns Hopkins Center for Nanomedicine e o Wilmer Eye Institute desenvolveram um sistema modificado de nanopartículas lipídicas (LNP) que administra mRNA ao endométrio com segurança e de forma controlada. Estrutura e função endometriais anormais contribuem para várias formas de infertilidade feminina, e os embriões podem não conseguir se implantar mesmo com técnicas de reprodução assistida (ART), como a fertilização in vitro (FIV).
A líder do estudo, Dra. Laura Ensign, professora de oftalmologia na Johns Hopkins, afirmou que atualmente não existem tratamentos eficazes aprovados pela FDA para pacientes que continuam sem conseguir engravidar com ART. “Nosso estudo estabelece as bases para a investigação de um padrão de atendimento totalmente novo.”
A terapia com mRNA fornece às células instruções funcionais para produzir proteínas específicas sem alterar o DNA nuclear. Ela é amplamente utilizada em pesquisas sobre câncer e em vacinas de mRNA contra a COVID-19. No entanto, o mRNA se degrada facilmente e pode ser rapidamente eliminado ou causar toxicidade sistêmica, tornando a administração localizada e eficiente, com poucos efeitos adversos, um desafio central.
A carga terapêutica codificava o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), que se acredita aumentar a espessura endometrial e melhorar a adesão do embrião. O GM-CSF recombinante pode ser produzido em massa, mas sua meia-vida curta e distribuição fora do alvo limitam seu potencial clínico.
Após a administração intrauterina, o mRNA-LNP convencional se distribuía inicialmente pelo fígado e pelo baço, causando toxicidade evidente fora do alvo. A equipe adicionou um peptídeo RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) à superfície da LNP. O RGD se liga a receptores de integrina altamente expressos no endométrio durante a janela de implantação (WOI), melhorando substancialmente o direcionamento ao endométrio.
Após a infusão intrauterina durante a WOI, o mRNA-LNP modificado com RGD manteve a expressão de GM-CSF no endométrio dos camundongos por pelo menos 24 horas. Em 8 horas, os níveis eram quase três vezes maiores que os da injeção direta da proteína recombinante. O GM-CSF no sangue foi 60 vezes menor no grupo mRNA-LNP, indicando exposição sistêmica muito reduzida e potencial menor de toxicidade nos órgãos.
Em um modelo de camundongos inférteis com lesão endometrial humana, os camundongos não tratados apresentaram, em média, 67% locais de implantação a menos. O tratamento direcionado com mRNA-LNP restaurou a implantação para níveis próximos aos dos controles saudáveis, sem toxicidade evidente no útero ou em outros órgãos importantes.
Embora os ciclos menstruais humanos sejam diferentes dos ciclos dos camundongos, Ensign observou que a janela de implantação é altamente conservada entre os mamíferos, o que confere aos resultados potencial valor translacional.
A equipe planeja testar citocinas, fatores de crescimento e outras moléculas adicionais na plataforma para melhorar os resultados reprodutivos. O sistema também pode apoiar pesquisas sobre endometriose, câncer endometrial e outras doenças do endométrio.
O estudo recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e de outras fontes. Os autores informaram que a Universidade Johns Hopkins apresentou um pedido de patente para a tecnologia mRNA-LNP e declararam não ter outros conflitos de interesse.
Notícias | A terapia com mRNA pode oferecer esperança para lesões endometriais?
Notícias | A terapia com mRNA pode oferecer esperança para lesões endometriais?
Uma equipe da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins relatou recentemente na Nature Nanotechnology a primeira aplicação direcionada de RNA mensageiro terapêutico (mRNA) no endométrio de camundongos, melhorando significativamente a implantação embrionária. O trabalho oferece uma possível nova abordagem para algumas formas de infertilidade endometrial.
O Johns Hopkins Center for Nanomedicine e o Wilmer Eye Institute desenvolveram um sistema modificado de nanopartículas lipídicas (LNP) que administra mRNA ao endométrio com segurança e de forma controlada. Estrutura e função endometriais anormais contribuem para várias formas de infertilidade feminina, e os embriões podem não conseguir se implantar mesmo com técnicas de reprodução assistida (ART), como a fertilização in vitro (FIV).
A líder do estudo, Dra. Laura Ensign, professora de oftalmologia na Johns Hopkins, afirmou que atualmente não existem tratamentos eficazes aprovados pela FDA para pacientes que continuam sem conseguir engravidar com ART. “Nosso estudo estabelece as bases para a investigação de um padrão de atendimento totalmente novo.”
A terapia com mRNA fornece às células instruções funcionais para produzir proteínas específicas sem alterar o DNA nuclear. Ela é amplamente utilizada em pesquisas sobre câncer e em vacinas de mRNA contra a COVID-19. No entanto, o mRNA se degrada facilmente e pode ser rapidamente eliminado ou causar toxicidade sistêmica, tornando a administração localizada e eficiente, com poucos efeitos adversos, um desafio central.
A carga terapêutica codificava o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), que se acredita aumentar a espessura endometrial e melhorar a adesão do embrião. O GM-CSF recombinante pode ser produzido em massa, mas sua meia-vida curta e distribuição fora do alvo limitam seu potencial clínico.
Após a administração intrauterina, o mRNA-LNP convencional se distribuía inicialmente pelo fígado e pelo baço, causando toxicidade evidente fora do alvo. A equipe adicionou um peptídeo RGD (arginina-glicina-ácido aspártico) à superfície da LNP. O RGD se liga a receptores de integrina altamente expressos no endométrio durante a janela de implantação (WOI), melhorando substancialmente o direcionamento ao endométrio.
Após a infusão intrauterina durante a WOI, o mRNA-LNP modificado com RGD manteve a expressão de GM-CSF no endométrio dos camundongos por pelo menos 24 horas. Em 8 horas, os níveis eram quase três vezes maiores que os da injeção direta da proteína recombinante. O GM-CSF no sangue foi 60 vezes menor no grupo mRNA-LNP, indicando exposição sistêmica muito reduzida e potencial menor de toxicidade nos órgãos.
Em um modelo de camundongos inférteis com lesão endometrial humana, os camundongos não tratados apresentaram, em média, 67% locais de implantação a menos. O tratamento direcionado com mRNA-LNP restaurou a implantação para níveis próximos aos dos controles saudáveis, sem toxicidade evidente no útero ou em outros órgãos importantes.
Embora os ciclos menstruais humanos sejam diferentes dos ciclos dos camundongos, Ensign observou que a janela de implantação é altamente conservada entre os mamíferos, o que confere aos resultados potencial valor translacional.
A equipe planeja testar citocinas, fatores de crescimento e outras moléculas adicionais na plataforma para melhorar os resultados reprodutivos. O sistema também pode apoiar pesquisas sobre endometriose, câncer endometrial e outras doenças do endométrio.
O estudo recebeu financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e de outras fontes. Os autores informaram que a Universidade Johns Hopkins apresentou um pedido de patente para a tecnologia mRNA-LNP e declararam não ter outros conflitos de interesse.
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